认识MS相关认知功能障碍 | 一文读懂

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多发性硬化（MS）是一种以中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病。MS的临床症状种类较多，除了常见的运动、感觉、视觉和自主神经障碍外，认知功能障碍也是常见症状之一。MS患者的认知功能障碍可发生在疾病的任何一个阶段，并且认知功能障碍的发展是不可预测的。认知问题和神经精神障碍造成了巨大的负担，对工具性日常生活活动有着深远的影响。

MS中认知功能障碍的流行病学

1877年Charcot首次描述了MS患者存在认知功能障碍，最显著的症状是信息处理速度下降，记忆力和执行功能也有受损。约40%~70%的MS患者伴随认知功能障碍[1]，甚至相当一部分比例的MS患者（20%~25%）在放射学孤立综合征阶段（RIS）和临床孤立综合征阶段（CIS）这些早期阶段就开始出现认知功能障碍[2]。

MS认知功能障碍通常会影响多个认知域，常见的受累认知领域是信息处理速度减慢，这是由于工作记忆下降和处理该信息的最大速度下降；此外，MS认知功能障碍也会损害患者的注意力表现，研究显示这可能主要与丘脑受损相关。而执行功能、视觉感知功能、语言功能受MS认知障碍的影响较小。然而，一旦发生视觉感知功能的损害，便可能伴随视觉异常，影响高阶视觉功能。早期的认知功能障碍的症状以注意力损害和信息处理速度下降为主[3-5]。随MS病程进展，早期出现的认知损害会不同程度加剧，甚至降低患者工作及社会生活能力，严重影响患者的生活质量。Amato等在对早期MS患者进行的前瞻性研究中发现，至随访终点时25例认知受损的MS患者中17例被迫放弃工作，18例日常生活需要他人帮助[6]。

基于认知功能障碍给患者带来的巨大影响，人们越来越重视治疗中认知功能的改善。无疾病活动证据（NEDA）是MS新兴的治疗目标，我们所熟知的NEDA-3即无复发、无确认的残疾进展、无MRI活动病灶的状态。目前，NEDA已演进至NEDA-6。NEDA-6囊括了对患者认知功能的评估，意味着更高阶更全面的治疗目标[7]（图1）。

图1：NEDA治疗目标[7]

MS患者认知功能障碍的可能发生机制

随着研究的深入，人们认识到皮层、深部灰质核团、白质病变与认知功能有密切的关系。但目前尚不明确出现认知功能障碍的MS患者是否全部累及上述区域以及这些区域发生了何种病理变化。部分学者认为MS患者的认知功能障碍与广泛的轴索损伤和神经元变性有关；另有一部分学者认为其与神经递质代谢异常有关；也有人支持脑功能失连接假说；甚至不同形式的认知功能障碍其损害机制也可能不同[8]。

基于病理学、神经影像和临床数据的综合分析，MS可能是由一个CNS原发的阴燃病理过程驱动，这与神经退行性改变息息相关，同时伴随着炎症活动，这代表了宿主对疾病潜在原因的免疫反应。而免疫系统错误地攻击和损害大脑、脊髓和视神经组织，部分组织发生不可逆转地破坏，出现脑容量损失（BVL）。越来越多研究发现，MS的认知功能下降与BVL相关[9]。脑萎缩程度越大，MS患者的认知功能障碍情况越严重[10]。

MS中常用的认知评估量表

量表是临床评估、诊断MS认知功能障碍和疗效观察的重要方法。由于MS引起的认知功能障碍具有皮层或皮层下痴呆的症状，因此整体认知评估可以用简易精神状态检查（MMSE）和蒙特利尔认知评估量表（MoCA）。此外，神经病学专家和神经心理学专家委员会也已针对MS 开发了简短的国际认知评估量表（BICAMS）[11]。

• MMSE量表测定时间只需5~10min，易被老人接受，是痴呆筛选的首选量表。

• MoCA量表只需15min便能快速筛查轻度认知功能障碍，且敏感度明显高于MMSE，适合检测认知功能损害的最早期阶段。

• BICAMS量表具有花费时间少（小于15min）、对评估者要求低的优点，可行性和可靠性都很高[12]。BICAMS包括3个测试：1）符号‐数字模式测验（SDMT），是最重要的失业预测指标；2）加州语言学习测验-Ⅱ（CVLT-Ⅱ）；3）简明视空间记忆测试-修订版（BVMT-R）[13]。

认知功能障碍的预防和治疗：

特立氟胺保护MS患者认知功能的证据

MS认知功能障碍的治疗主要包括神经心理治疗和药物治疗，药物治疗又包括疾病修正治疗（DMT）药物和对症治疗药物（现有认知改善药物）。特立氟胺是DMT药物之一，于2012年在美国上市，2018年在我国上市。多个Ⅲ期临床试验（TEMSO、TOWER、TOPIC等）和真实世界研究验证了特立氟胺能够安全有效地降低MS年复发率、延缓残疾进展等，是国内外指南推荐的治疗MS的一线药物[14-21]。不仅如此，目前也有越来越多的研究表明特立氟胺能为MS患者的认知功能撑起“保护伞”。

Teri-PRO研究是在全球范围内进行的特立氟胺真实世界研究，通过SDMT认知症状量表（分数越高表明认知功能水平越高）评估了1000名接受特立氟胺治疗患者的认知功能从基线到第48周的变化[21]。结果显示，SDMT 的平均得分（95% CI）在基线时较高[0.97 （0.97, 0.98）]，并在第48周保持稳定[0.98（0.97, 0.98）]，说明经特立氟胺治疗患者的认知功能随时间推移展示出稳定性，该稳定性在患者报告的 MS 表现量表的认知功能子量表评分中也有体现[21]。

基于脑萎缩与MS认知功能障碍的密切关系，Radue等研究者通过萎缩归一化（SIENA）的结构图像评估了特立氟胺对参加3期TEMSO研究的复发型MS患者的BVL的影响。研究结果显示，从基线到第1年和第2年，安慰剂组中位BVL百分比分别为0.61%和1.29%，而特立氟胺14 mg组分别为0.39%（相对减少36.9%，P=0.0001）和0.90%（相对减少30.6%，P=0.0001），显著降低了患者BVL比例[22]。

特立氟胺在改善脑萎缩上的优越性在真实世界中也得已验证。Teri-RADAR研究对比了特立氟胺和富马酸二甲酯治疗MS的疗效。结果显示，特立氟胺延缓全脑萎缩的疗效优于富马酸二甲酯，两组全脑体积变化的年平均百分比分别为-0.1和-0.5（P=0.0212）[23]。

最近一项来自TEMSO核心研究（NCT00134563）和扩展研究（NCT00803049）的事后分析中，评估了特立氟胺对BVL和认知功能影响之间的关系。该研究分析了709名在TEMSO核心研究或其扩展研究者中接受14 mg特立氟胺的患者的数据，使用PASAT-3（测量注意力和信息处理速度，分数比基线增加表示能力有所改善）评估认知功能的变化，并在2年内按BVL分层进行亚组测量（低BVL：⩽ 0.52%；中BVL：>0.52%~2.18%；高BVL：>2.18%）[24]。

结果显示，与安慰剂相比，特立氟胺14 mg在2年期间显著改善认知功能。具体来说，与安慰剂相比，2年内特立氟胺14 mg的PASAT-3评分与基线相比显著改善（安慰剂组PASAT-3评分比基线下降0.03；特立氟胺14 mg组PASAT-3评分较基线提升0.09；P=0.0146；图2a）。在核心阶段和扩展阶段中都服用特立氟胺14 mg的患者中，PASAT-3评分在服用特立氟胺后的252周内较基线均有所增加（24周、48周、72周、96周、108周、132周、156周、180周、204周、228周、252周PASAT-3评分较基线分别提升0.01、0.05、0.07、0.10、0.16、0.21、0.19、0.19、0.22、0.23、0.24；图2b）。在核心阶段和扩展阶段中都服用特立氟胺14 mg的患者在252周内的PASAT-3评分一直高于在扩展阶段时才换药到特立氟胺14 mg的患者（图3b vs 图3a；两组在108周、132周、156周、180周、204周、228周、252周PASAT-3评分较基线分别提升对比如下：0.17 vs 0.04、0.21 vs 0.06、0.20 vs 0.07、0.20 vs 0.08、0.22 vs 0.13、0.23 vs 0.22、0.25 vs 0.19）[24]。

此外，该研究还发现，在低/中BVL组中，PASAT-3评分在扩展阶段与高BVL组相比有显著改善；根据中介分析，特立氟胺对认知的影响有44%是由于第2年其对BVL的影响。本研究结果说明特立氟胺能够改善认知，其主要通过减缓BVL来实现[24]。

图 2（a）患者在TEMSO核心阶段服用安慰剂和特立氟胺14 mg的PASAT-3评分变化；（b）患者在TEMSO核心阶段和扩展阶段服用特立氟胺14 mg的PASAT-3评分变化[24]

图 3（a）患者在扩展阶段时换药至特立氟胺14 mg的PASAT-3评分变化；（b）患者在核心阶段和扩展阶段都服用特立氟胺14 mg的PASAT-3评分变化[24]

小结

认知功能障碍作为MS的核心症状之一，可以出现在MS病程的早期，对患者产生非常不利的影响，早期识别MS患者的认知变化并尽早进行综合性干预将为患者带来更多长期认知获益。

★专家点评

吴哲教授 中国医科大学附属第一医院

近30年来，随着神经心理评估的完善及相关脑诱发电位和磁共振等辅助检查的进步，认知功能障碍才被确认为一个重要的症状。大量的研究表明认知功能障碍可发生在放射孤立综合征、临床孤立综合征，甚至良性的MS患者中，对患者的社会和情感功能、做家务的能力、工作能力和整体生活质量等许多日常活动产生影响。因此，及早识别认知功能变化，采取有针对性的治疗策略保护认知功能是MS临床管理的关键目标之一。特立氟胺是在中国上市的第一个DMT药物，有着丰富的循证学证据证明其在MS多个管理目标上的有效性，包括认知功能障碍的改善。期待多发性硬化领域有更多临床研究数据的积累和呈现，尤其是中国人群的证据，从而指导临床实践为中国MS患者带来更大的获益。

专家简介

吴哲教授

中国医科大学附属第一医院神经内科主任医师、医学博士

中国卒中学会免疫分会委员

辽宁省免疫学会神经免疫分会副主任委员

辽宁省细胞生物学会脑血管病分会常务委员

共发表论文30余篇，获国家自然基金主任基金资助1项，辽宁省博士启动基金1项，作为副主编参与编写教材1部，参与翻译论著2部

从事神经内科临床工作20余年，有丰富的临床经验，尤其对神经免疫疾病和中枢神经系统感染有较深入的研究

参考文献

[1] JULIAN L J. Cognitive functioning in multiple sclerosis [J]. Neurol Clin, 2011, 29(2): 507-525.

[2] BENEDICT R H B, AMATO M P, DELUCA J, et al. Cognitive impairment in multiple sclerosis: clinical management, MRI, and therapeutic avenues [J]. Lancet Neurol, 2020, 19(10): 860-871.

[3] ACHIRON A, BARAK Y. Cognitive impairment in probable multiple sclerosis [J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2003, 74(4): 443-446.

[4] AMATO M P, BARTOLOZZI M L, ZIPOLI V, et al. Neocortical volume decrease in relapsing-remitting MS patients with mild cognitive impairment [J]. Neurology, 2004, 63(1): 89-93.

[5] 彭静婷, 张晓君. 视神经炎和早期多发性硬化的认知功能损害研究进展 [J]. 北京医学, 2008, 30(7): 431-433.

[6] AMATO M P, PONZIANI G, SIRACUSA G, et al. Cognitive dysfunction in early-onset multiple sclerosis: a reappraisal after 10 years [J]. Arch Neurol, 2001, 58(10): 1602-1606.

[7]HTTPS://WWW.MSRESEARCHUPDATE.COM/POST/IS-THERE-A-NEED-FOR-NEDA.

[8] 杨红, 孙雅静, 臧卫周 等. 多发性硬化的认知障碍研究进展 [J]. 中国实用神经疾病杂志, 2018, 21(2): 221-224.

[9] VOLLMER T, HUYNH L, KELLEY C, et al. Relationship between brain volume loss and cognitive outcomes among patients with multiple sclerosis: a systematic literature review [J]. Neurological Sciences, 2016, 37(2): 165-179.

[10] PITTERI M, ROMUALDI C, MAGLIOZZI R, et al. Cognitive impairment predicts disability progression and cortical thinning in MS: An 8-year study [J]. Mult Scler, 2017, 23(6): 848-854.

[11] 邹晨双 张, 陈海波,等. 多发性硬化认知障碍国内研究文献现状分析 [J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志,, 2021, 28(4): 312-316.

[12] LANGDON D W, AMATO M P, BORINGA J, et al. Recommendations for a Brief International Cognitive Assessment for Multiple Sclerosis (BICAMS) [J]. Mult Scler, 2012, 18(6): 891-898.

[13] CORFIELD F, LANGDON D. A Systematic Review and Meta-Analysis of the Brief Cognitive Assessment for Multiple Sclerosis (BICAMS) [J]. Neurol Ther, 2018, 7(2): 287-306.

[14] MILLER A E, O'CONNOR P, WOLINSKY J S, et al. Pre-specified subgroup analyses of a placebo-controlled phase III trial (TEMSO) of oral teriflunomide in relapsing multiple sclerosis [J]. Mult Scler, 2012, 18(11): 1625-1632.

[15] CONFAVREUX C, O'CONNOR P, COMI G, et al. Oral teriflunomide for patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial [J]. Lancet Neurol, 2014, 13(3): 247-256.

[16] MILLER A E, WOLINSKY J S, KAPPOS L, et al. Oral teriflunomide for patients with a first clinical episode suggestive of multiple sclerosis (TOPIC): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial [J]. Lancet Neurol, 2014, 13(10): 977-986.

[17] 陈博, 卜碧涛. 从统计学看多发性硬化患者的临床特征及特立氟胺的疗效分析 [J]. 中华医学会第二十三次全国神经病学分会论文汇编:

[18] 马越涛, 宋田, 王化冰等. 特立氟胺治疗复发缓解型多发性硬化的疗效和安全性研究—— 一项单中心的真实世界研究 [J].

[19] ZHANG Y, YIN H, ZHANG D, et al. Real-world outcomes of teriflunomide in relapsing-remitting multiple sclerosis: a prospective cohort study [J]. J Neurol, 2022: 1-9.

[20] ZHOU R, LI H, YANG H, et al. Serological markers exploration and real-world effectiveness and safety of teriflunomide in south Chinese patients with multiple sclerosis [J]. Mult Scler Relat Disord, 2022, 58: 103446.

[21] COYLE P K, KHATRI B, EDWARDS K R, et al. Patient-reported outcomes in relapsing forms of MS: Real-world, global treatment experience with teriflunomide from the Teri-PRO study [J]. Mult Scler Relat Disord, 2017, 17: 107-115.

[22] RADUE E W, SPRENGER T, GAETANO L, et al. Teriflunomide slows BVL in relapsing MS: A reanalysis of the TEMSO MRI data set using SIENA [J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2017, 4(5): e390.

[23] ZIVADINOV R, KRESA-REAHL K, WEINSTOCK-GUTTMAN B, et al. Comparative effectiveness of teriflunomide and dimethyl fumarate in patients with relapsing forms of MS in the retrospective real-world Teri-RADAR study [J]. J Comp Eff Res, 2019, 8(5): 305-316.

[24] SPRENGER T, KAPPOS L, SORMANI M P, et al. Effects of teriflunomide treatment on cognitive performance and brain volume in patients with relapsing multiple sclerosis: Post hoc analysis of the TEMSO core and extension studies [J]. Mult Scler, 2022: 13524585221089534.

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