不好意思，阿兹夫定的毒性剂量问题比我之前想得更严重

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阿兹夫定的遗传毒性与生殖毒性问题，药监局工作人员与阿兹夫定背后的药企认为动物实验剂量比人体使用剂量高很多，因此有足够的治疗安全窗口——所谓不能离开剂量谈毒性。

比如有说动物实验剂量是人体剂量的60倍的，理论依据大概是动物实验里有的剂量5mg/kg，而新冠治疗治疗是一个人用5mg，假设体重60kg，那用药量确实是六十分之一。

可如果看阿兹夫定具体的毒性实验，一些生殖毒性实验的最大无毒性剂量（NOEAL）仅为0.5mg/kg，而新冠治疗用了5mg，怎么都算不到60倍上去，只有动物无毒性剂量的6倍，更何况还有不少人体重不到60kg。因此参考了剂量，阿兹夫定的毒性问题仍然需要谨慎。

昨天一位做药理的朋友看了我写的文章，指出了很重要的一点，动物实验剂量要换算到人体等效剂量比较才相对准确，不能直接按体重放大。

1.人体等效剂量

这位朋友的提议非常重要也很正确。动物和人在代谢水平各方面都有差异。一般来说，体型小的生物体，代谢速率更快。比如蜂鸟的代谢速率就非常高，一些个体在活动时心跳速率每分钟达上千次。

包括这种代谢速率在内的差异意味着，表面上同样剂量的药物——比如都按体重算是1mg/kg，在一个体型很小——体重也很轻的动物体内，实际剂量会不对等。

因此做动物实验剂量与人体剂量换算时，我们需要换算到人体等效剂量（human equivalent dose，HED）——不是直接按体重放大，而是要参考体表面积。

如何计算呢？FDA等都早已罗列出了常用实验动物的人体等效剂量换算系数[2]。可以参考这张表格[3]：

比如说，在大鼠（Rat）里做实验，口服多少剂量的药，对应人体等效剂量，需要乘上0.162——大鼠实验用了1mg/kg，人体会相当于0.162mg/kg。

注意到没有，人体等效剂量低于这些动物剂量，因为就像我们之前提到的，体型小的动物代谢速率快，药物代谢也更快，说不好听的，哪怕是给这些小家伙们下毒，人家也更耐操一些。而实验动物绝大部分都体型比较小——表格里最后一个是猪，做实验的也是选体型小的，只有40公斤。结果就是动物实验剂量对应的人体等效剂量是更低的。

我们这里采用的等效剂量换算不完美，比如大分子药物、大量通过肝脏代谢的药物，这种计算就不那么适用。不过对于阿兹夫定这样的主要动过肾脏排泄的小分子药物应该匹配度还可以。另外，按阿兹夫定的数据透明程度，咱也只能这么计算了。

2.阿兹夫定的问题更严重了

考虑人体等效剂量之后，阿兹夫定的治疗窗口会这么样呢？

不好意思，这个药的毒性问题变得比我之前想的更严重了。

比如大鼠妊娠晚期的毒性[4]：

NOAEL是0.5mg/kg，对应的等效人体剂量（HED）是0.5*0.162=0.081mg/kg。按人体标准体重60kg计算，剂量是4.86mg，比新冠治疗用的阿兹夫定剂量5mg还低一些。

也就是说，阿兹夫定的生殖毒性根本就没有什么治疗安全窗口，现在批的剂量，就类似一些动物实验里观察到生殖毒性的剂量。

雌性大鼠的生殖以及胚胎发育毒性NOAEL都是0.5mg/kg，也就是与现在人体使用剂量相当的情况，无论是妊娠早期或晚期都观察到毒性。

另一种动物兔子的生殖毒性实验NOAEL是1mg/kg，对应人体等效剂量0.324mg/kg，标准体重下是用药19.44mg，仅比现在使用剂量高4倍不到。安全窗口也不大。

男同胞们也别整天看都是雌性动物有问题：

剂量超过5mg/kg，雄性大鼠生育力也会有影响，对应人体等效剂量0.81mg/kg，一个人吃48.6mg阿兹夫定就到了，跟治疗新冠的剂量比，不到10倍的安全空间。如果哪个男生还瘦小，那只能说多保重了。

3.阿兹夫定的问题不只是新冠

一些人可能对我老盯着阿兹夫定非常不满意。其实我也没想到会质疑阿兹夫定那么久，可问题是每次看阿兹夫定的信息、数据，问题都比上一次严重。而且它作为第一个也是目前唯一一个获批的国产新冠抗病毒口服药，影响甚广。这么大的潜在安全性问题，一些人随口一句治疗安全窗口大，根本没有数据支持，甚至不符合已公布的实验结果，岂能坐视不理？

考虑到这些动物实验的毒性剂量，阿兹夫定的问题都不只是现在新冠获批需要质疑，之前HIV的获批也值得重新审视。

计算人体等效剂量（HED），特别是从动物实验的NOEAL——无毒性最大剂量计算出人体等效剂量，很重要的作用是帮助确认人体临床试验的起始剂量。

对于一个进入临床试验的新药，在人体里的毒副作用是有不确定性的，往往需要参考动物实验里的NOAEL，然后再加入一些保险措施，才能尽量保证受试者的安全。一般来说，动物实验的NOEAL对应的人体等效剂量，再除以10（起保险作用的安全系数），才是人体临床试验的安全起始剂量[2]：

阿兹夫定之前是作为HIV治疗药物获批。HIV药物都是要长期服用的。甚至都不考虑遗传毒性、生殖毒性，就是普通的动物毒理实验，阿兹夫定的结果是什么样的[1]：

大鼠长期服药的NOAEL只有0.3mg/kg，犬类是0.1mg/kg。对应60kg标准体重的人体等效剂量分别只有2.9mg与3.2mg，都是3mg左右。

阿兹夫定的报道总是在强调这个药药效更强，别的药物都是几百个mg，它就用几个mg，但问题是它这毒性也强啊，那么低的剂量都在动物实验里表现出毒性了，最后治疗窗口见得不比别的药好，可能还更糟糕。

按大鼠与犬两种动物的NOAEL计算人体等效剂量，再除以10，人体试验起始剂量应该是0.3mg。但阿兹夫定的技术评估报告里，我们并没有看到明确的起始剂量爬坡。看到的最低剂量已经是感染者中的1mg。到这一剂量前，有没有经过充分论证，保证受试者安全？此外，阿兹夫定剂量和血药浓度的比例关系不明显，个体差异极大，这种数据完善程度是否足以允许上市，即使是附条件上市？

而且，不能忽视的一点是阿兹夫定HIV试验的受试者人数并不是很多[1]：

附条件上市时总共不到300人接受过至少一剂药物，完成较长时间治疗观察的只有115人。

如今HIV的治疗剂量是3mg，对应到动物里已经是动物毒性实验阳性的剂量了，与生殖毒性的5mg也距离不远。

在HIV感染者已经有其它安全有效的药物选择下，允许这种数据完善程度堪忧，安全隐患不小的药物上市，对患者是否负责？

研发和审核新药应该优先考虑的是患者的医疗需求，当HIV通过现有的抗病毒药已经成为一个慢性病时，患者的医疗需求难道是急急忙忙上市一个数据有限且有安全隐患的抗病毒药吗？

阿兹夫定治疗HIV对标的是拉米夫定，两个药都要和其它抗病毒药——EFV和TDF联用。阿兹夫定的安全性没有比拉米夫定好，还有后者没有的遗传毒性问题。拉米夫定与EFV、TDF是有复方药的，患者用药方便，而阿兹夫定应该还没有，需要患者吃更多药片，既不方便，也带来了依从性问题。甚至在价格上，拉米夫定以及其复方药都已专利过期，可以使用廉价的仿制药——仿制药也可以是国产药。

在这些现实下，阿兹夫定的存在意义，特别是加速批准的意义在哪里？

而如今距离阿兹夫定获批已经过去了一周，但让阿兹夫定获得新冠适应症批准的临床试验结果仍未公布——我们不知道受试者多少人，受试者是什么样的情况下进入的试验，吃药几天，有多少人符合分析标准，表现的疗效到底是什么。一个上市的药，它的数据和没上市前一样几近空白。对于这背后的药企来说，做个药看来真的很容易，只不过对于吃药的老百姓来说，有点太不容易了。

参考资料：

1. http://m.gxfin.com/article/finance/yy/default/2022-07-28/5856905.html

2. https://www.fda.gov/media/72309/download

3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4804402/

4. https://file.wuxuwang.com/zhuce/ssypfiles/e5d36909ee1240d2e86b0c3a15e0ac29%E4%B8%8A%E5%B8%82%E5%AE%A1%E8%AF%84%E6%8A%A5%E5%91%8A.pdf