广东
撰文 | 雪月
经典树突状细胞（Conventional dendritic cells cDCs）是特化的抗原递呈细胞，可以促进初始T细胞分化，其包括两个主要亚群：cDC1和cDC2，它们具有不同的表型和功能。cDC1表达XCR1，TLR3, CADM1，CLEC9，专门将抗原交叉递呈给CD8+T细胞，并在Th1产生抗病毒和抗肿瘤作用中起核心作用。而cDC2表达SIRPα和CD11b，可以有效促进CD4+T细胞反应，尤其是Th2和Th17细胞。揭示cDC调控的分子机制、谱系发展以及细胞存活对于深入了解其作用必不可少。虽然已经知道它们的分化过程是由不同的转录因子所主导的，但是其中的机制还没有阐明清楚。其中IRF8 在多种髓系细胞发育阶段中都有表达，并且在cDC1的形成中具有多个不可或缺的作用。成熟cDC1表达的IRF8对于其存活非常重要。但是如果缺失了IRF8，细胞是否会死亡或者转化为其他类型的细胞还不清楚。
2022年7月12日，来自丹麦技术大学的William W. Agace团队在Immunity上发表题为 IRF8 deficiency induces the transcriptional, functional, and epigenetic reprogramming of cDC1 into the cDC2 lineage 的文章。本研究揭示了IRF8在cDC1谱系维持中的重要作用，丢失IRF8会导致cDC1转换为cDC2样细胞。
作者首先将Xcr1-cre.R26R.EYFP 小鼠与 Irf8fl/fl 小鼠杂交以分析IRF8在cDC1中的作用。Xcr1-cre.R26R.EYFP小鼠的脾脏、MLN和小肠中cDC1中可以表达YFP，CD11b+cDC2只有很少的比例表达YFP。但是敲除小鼠脾、MLN和小肠中的cDC 中缺乏XCR1的表达，但是YFP+细胞的数量与对照组相比无明显变化。敲除小鼠中cDC2的数量与对照组相似或略微上升。验证发现敲除小鼠中YFP+的cDC细胞中不表达IRF8。检测发现敲除小鼠中YFP+ cDC来自于pre-cDC1。作者将敲除小鼠中YFP+ cDC为ex-cDC1。转录组分析显示ex-cDC1细胞的转录谱特征和表型与cDC2相似。而IRF8的表达对于cDC1功能和细胞身份的维持是必需的。
cDC1和cDC2除却表型和功能有差异外，二者在次级淋巴结器官中占据着不同的解剖位置。在潘氏结中，对照组小鼠的cDC1主要定位于T细胞占据的滤泡间IFR区域，大部分被排除在sub-epithelial dome (SED) 区域，而cDC2在两个位置中都存在定位。而在敲除小鼠中YFP+ ex- cDC1在IFR和SED都有定位，类似于cDC2的定位模式。这表明ex- cDC1占据了cDC2相关的微环境位置，并具有cDC2样功能。接下来作者又用Xcr1-cre.Irf8fl/fl.Irf4fl/fl小鼠分析证明了IRF4对于ex-cDC1 转换为 cDC2不是必需的，但是在稳态条件下对于维持正常数量的ex-cDC1是必需的。
最后为了探究从cDC1 到 ex-cDC1的转变中染色质可及性的变化，作者对三组细胞进行了ATAC-seq分析：YFP+ cDC1 和YFP-CD11b+ cDC2以及YFP+ ex-cDC1。对比发现IRF8对于维持特定cDC1谱系特征性的表观遗传状态是至关重要的。IRF8的缺失允许染色质重塑和谱系转换为cDC2。
本文证明了IRF8在维持cDC1谱系身份，防止cDC1转化为cDC2样细胞方面的重要作用。本文的结果同时在提醒，在利用荧光报告系统小鼠进行实验研究时应该更为谨慎。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.06.006
制版人：十一
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