结合临床+血清药理+体内外机制思路:扶正解毒消积方通过靶向AKT等通路抑制肝癌

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【写在前面】：本期推荐的是由首都医科大学北京地坛医院综合医学中心、中国中国医学科学院望京医院、北京中医药大学第三附属医院等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF5.34）的一篇文章，揭示扶正解毒消积方通过靶向AKT/CyclinD1 /p21/p27通路抑制患者肝癌进展。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Fuzheng Jiedu Xiaoji formulation inhibits hepatocellular carcinoma progression in patients by targeting the AKT/CyclinD1/p21/p27 pathway

背景：肝细胞癌（HCC）是一种常见的恶性肿瘤，治疗选择有限。常规抗肿瘤治疗联合中医药（TCM）以限制肿瘤进展已逐渐成为HCC治疗的补充和替代疗法的重点。扶正解毒消积方（FZJDXJ）减轻患者临床症状，抑制肿瘤进展，但其疗效仍需广泛的临床研究和机理分析。

目的：探讨FZJDXJ在HCC患者中的有效性，并探讨其抗癌治疗的生物学功能和机制。

方法：这项随机对照临床试验招募了 291 名接受经导管动脉化疗栓塞 (TACE) 治疗的 HCC 患者；患者接受 FZJDXJ 联合标准治疗或单独标准治疗 48 周。最后根据生存时间进行统计分析

的审判。采用高效液相色谱-串联质谱 (HPLC-MS/MS) 和分子对接技术对 FZJDXJ 提取物的主要成分进行了鉴定和评价。研究了FZJDXJ的抗肿瘤作用及其具体的生物学作用机制。

结果：治疗48周后，两组的一年总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）有显着差异。FZJDXJ 和 TACE 的共同给药延长了 HCC 患者的 OS，特别是在 BCLC A 或 B 期。FZJDXJ和TACE治疗有效延长了患者的PFS，尤其是在BCLC B期。HPLC-MS/MS 鉴定了 FZJDXJ 的1619种活性成分，包括芒柄花素、绿原酸 (CGA)、咖啡酸、木犀草素、没食子酸、薯蓣皂苷元、麦角甾醇内过氧化物和羽扇豆醇，它们可能通过 AKT/CyclinD1/p21/ p27 通路。通过分子对接，CGA和没食子酸可以与AKT1的重要磷酸化位点Thr308有效结合。FZJDXJ 抑制肿瘤 裸鼠的生长。 在体外，FZJDXJ介导的血清抑制肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭，并促进细胞凋亡。

结论：临床上，FZJDXJ联合TACE治疗显着延长了肝癌患者的OS和PFS，降低了病死率。机制上，FZJDXJ通过调节AKT/CyclinD1/p21/p27通路有效抑制肝癌细胞的增殖和迁移，可能是一种很有前景的抗HCC中药。

【前言】

中医药（TCM）在肝癌治疗中具有疗效，影响基本的病理生理和证候特征。探索中医药在提高临床疗效方面的治疗潜力将有助于揭示其抗肿瘤机制。扶正解毒消积方 (FZJDXJ) 是北京地坛医院治疗 HCC最常用的处方。FZJDXJ是由当归补血汤(DGBX)和四君子汤(SJZ)等中药经典方剂加减而成，部分抑制Ang-II诱导的细胞凋亡，激活上皮细胞中的 PI3K/AKT 通路，在心血管疾病中发挥抗氧化作用。在人胃癌 HGC-27 细胞中，通过靶向 PDK1/AKT/mTOR 信号通路下调 cyclin B1 以诱导细胞周期停滞。半夏中的多糖成分 (PTP) 通过阻断细胞周期的 S 期诱导 HepG2 细胞凋亡。然而，FZJDXJ 的临床疗效及其在 HCC 中的生物学机制仍不清楚。

配方：

【结果部分】

1.患者的基线特征。

2.SD大鼠FZJDXJ含药血清制备。

The drug-medicated serum eliminates potential influencing factors(such as pH and osmotic pressure) in TCM preparation methods and provides stable external environments for the pharmacological application of TCM.

Healthy adult Sprague Dawley (SD) rats (male, weighing 180–220 g, eight weeks old) were purchased and maintained in Beijing Vital River Laboratory Animal Technologies Co. Ltd (Beijing, China) and bred in a specific pathogen-free (SPF) laboratory (three rats per cage). The optimal dosage of FZJDXJ for 60 kg adults was one dose (25.5 g) every 12 h. According to laboratory animal science, the conversion coefficient was 6.25-9.01, between 60 kg adults and 20 g mice or 200 g rats, so the optimal dosage of FZJDXJ for rats/mice was 0.358 * w (6.25 or 9.01) = 2.24 or 3.23 g/kg. One dose of FZJDXJ granules (25.5 g) was added to 60 ml of 0.9% normal saline (final concentration of 425 mg/ml). SD rats or mice were starved for four h and then intragastrically administered with FZJDXJ once every 12 h at a dose of 1.1 or 0.15 ml (448 mg or 64.6 mg). The control group was treated with saline solution without drugs. Five intragastric administrations were done. An hour after the final administration, blood was collected from the rats using aseptic methods.

3.不同干预措施后1年OS和PFS的Kaplan-Meier分析；BCLC分层后的1年OS和PFS。

4.八种主要成分的结构和分子对接结果。

5.FZJDXJ血清可抑制HCC细胞的增殖、集落形成、迁移和侵袭。

6.FZJDXJ血清通过抑制AKT-p21/p27通路，抑制HCC G1/S转化，促进细胞凋亡。

7.FZJDXJ制剂在体内抑制肿瘤增殖。

【结论与讨论】

该研究表明，FZJDXJ制剂联合 TACE治疗可显著延长HCC患者的一年 OS和PFS。HPLC-MS/MS分析揭示了FZJDXJ的1619种活性成分，分子对接显示这8种化合物可以与AKT1结合并影响其功能。此外，CGA和没食子酸可以与Thr308残基结合，抑制 AKT 通路的激活。FZJDXJ 在体外和体内均通过AKT/CyclinD1/ p21/p27 通路抑制细胞增殖、迁移和侵袭并促进细胞凋亡。FZJDXJ作为中药制剂，在延长HCC患者OS和PFS方面表现出显着的临床疗效，可能是BCLC A/B期，尤其是B期HCC患者的首选。

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