慢性心衰的治疗，新四联药物，如何正确使用？

对于心衰的治疗，在我本科学习期间，我们学的还是“强心、利尿、扩血管”。但是随着医学的发展，心衰的治疗理念已经发生了巨大的改变。目前，心衰最好的治疗是“新四联”治疗。今天，陈大夫就和大家讲一讲什么是所谓的“新四联”治疗。

心衰的分类

1、急性心衰和慢性心衰

根据心衰发生的时间以及发生的速度，可以分为急性心衰和慢性心衰。两者存在区别，但是也存在联系。

• 急性心衰指的是心脏功能在短时间内突然发生恶化。比如临床上经常遇到的急性心肌梗死病人，突然出现呼吸困难，难以平卧，就可能是发生了急性的左心衰。还有些慢性心衰的病人，下床上厕所，或者便秘后用力大便，突然出现呼吸困难。
• 而慢性心衰则是心衰没有发作的时候，就是属于慢性阶段。

在治疗上，急性心衰的主要目的是尽快地缓解症状，以降低死亡率；而慢性心衰重在长期的药物治疗以改善心室重构，降低再入院率和死亡率。

2、根据心脏的射血分数

心脏的射血分数指的是心脏左心室每次收缩排出血液的容积和左心室舒张末容积的比值，在心脏超声中通常用EF表示，正常值在50%-70%之间。

• 根据EF值，当EF小于40%，叫做射血分数降低的心衰
• EF＞50%，叫做射血分数保留的心衰
• EF在40%-49%，叫做射血分数中间值的心衰

目前研究得最多的，就是射血分数降低的心衰，我们所讲的新四联药物，也主要针对射血分数降低的心衰，而其他两种类型的心衰，在有效的治疗方法上还不是很明确。

所谓的“新四联”药物包括哪些？

一、RAAS系统抑制剂

RAAS系统指的是肾素-血管紧张素-醛固酮系统，这个系统的作用是调节血压以及心脏的排出量。RAAS系统的激活，短时间内对于心衰患者维持血压稳定是有作用的，但是长期的激活确实有害的，会进一步的加重心衰。RAAS系统的激活，可以理解为“饮鸩止渴”。所以，要使用药物抑制RAAS系统。

1、ACEI类药物

• 也叫肾素血管紧张素转换酶抑制剂，能够逆转心衰患者的心室重构，研究表明可以降低心衰总死亡率的16%-28%。
• ACEI是一类降压药，常用的药物名称XX普利。比如培哚普利、雷米普利、卡托普利等。

2、ARB类药物

• 也叫血管紧张素II受体拮抗剂，在降低心衰病死率方面和ACEI类药物相似。通常患者不能耐受ACEI类药物，可以选择ARB类药物。
• ARB的名称，通常是XX沙坦，比如缬沙坦、氯沙坦、替米沙坦等。

3、ARNI

• ARNI的代表药物是沙库巴曲缬沙坦，是缬沙坦和沙库巴曲的结合的一种药物。在PARADIGM-HF研究中，沙库巴曲缬沙坦相对于依那普利（一种ACEI类药物），降低心衰死亡和住院风险20%，降低心源性猝死风险20%。
• 因此，ARNI对于心衰患者的效果由于ACEI和ARB，如果患者能耐受ACEI/ARB,指南建议更换为ARNI，能够进一步降低死亡率。

二、β受体阻滞剂

心脏交感神经兴奋，会导致心跳加快、心肌收缩力加强，与RAAS系统激活类似，短期内对于维持心脏功能是有利的，但是长期的激活对于心脏来说是不利的。因此，要抑制交感神经兴奋，β受体可以说是抑制交感神经的一个靶点。

• 研究表明，使用β受体阻滞剂3个月后，可以改善心脏功能，提高射血分数；治疗6个月能够延缓和逆转心肌重构。
• 国际上4项大型临床研究结果表明，与安慰剂相比，β受体阻滞剂降低患者全因死亡风险34%-65%，降低猝死风险41%-44%，降低心血管或者住院风险27%-38%。
• 使用β受体阻滞剂，将休息时的心率降低到60左右是比较合适的。

三、SGLT2抑制剂

SGLT2抑制剂刚开始是作为一种口服的降糖药被人们所认知，临床上常用的药物有达格列净、恩格列净、卡格列净。随着研究的进展，发现这个药物治疗心衰的患者也很好。

• EMPA-REG OUTCOME 研究结果表明，恩格列净可以使心血管死亡风险降低38%，全因死亡降低32%，心衰患者住院率下降35%。
• EMPEROR-Reduced研究表明，恩格列净降低心血管死亡或者因心衰住院的复合终点达到25%
• CANVAS研究表明，卡格列净对于有心衰病史的患者，降低了39%的心血管死亡和心衰住院风险

对于心衰患者来说，即使没有糖尿病，也是可以使用SGLT2抑制剂的。

四、醛固酮受体拮抗剂

• RAAS系统是肾素-血管紧张素-醛固酮系统，醛固酮能够促进心肌重构，心衰患者醛固酮的生成与心衰的严重程度成正比。
• 使用ACEI类药物，可以降低醛固酮，但是研究发现，使用3个月以上，会出现所谓的“醛固酮逃逸”现象，即使使用的ACEI，醛固酮却不再降低。而在ACEI的基础上，使用醛固酮受体拮抗剂，可以进一步的降低醛固酮的有害作用。
• 研究发现，在心衰标准治疗的基础上，加用螺内酯（常用的醛固酮受体拮抗剂），可以使心衰死亡降低30%，心衰住院风险降低30%。

“新四联”药物如何使用？

上面介绍了所谓的新四联药物，国外有研究证实，新四联药物，相对于传统的治疗，能够降低62%的心血管死亡和心衰再次住院风险。那么，新四联药物应该怎么使用，是四种药物一起上，还是有顺序的使用。

1、传统的治疗顺序——药物一个一个增加

• 传统的治疗顺序是按照药物上市的时间来的，比如ACEI/ARB先上市的，因此心衰患者先使用ACEI/ARB,然后是β受体阻滞剂，在后面是醛固酮受体拮抗剂、ARNI、SGLT2抑制剂。而且在开始下一种治疗前，先将上一种药物用到目标剂量。

传统的治疗顺序是局限性的，英国的MCMurray教授和美国的Packers教授指出：

• 按照传统的方法，4种药物全部使用上至少需要半年时间。
• 其次，每种药物发挥作用，并不需要达到目标剂量。比如有一个患者需要服用两粒β受体阻滞剂才能将心率降到60，那么所谓的目标剂量就是两粒。但是，β受体阻滞剂只要用上就会发挥效果。而且增加另一种药物患者获得的好处比单纯地使用一种药物达到目标剂量要多。

2、新的治疗顺序——先联合用药，后增加剂量

研究表明，所有可以达到临床获益并且没有相互作用的药物，可以在开始治疗的时候联合，增加新的药物，比如单纯的增加现有药物剂量要好。联合治疗后，再增加药物剂量更加合适。

山东大学齐鲁医院季晓平教授在2022年中国临床心血管病大会上提出新的治疗顺序：

• 第一步：同时开始使用β受体阻滞剂和SGLT2抑制剂
• 第二步：1-2周后加用ARNI，如果患者收缩压小于100的，先用ARB后面再用ARNI代替；如果患者血压比较低的话，第二步使用螺内酯。
• 第三步：1-2周后，血钾正常而且肾功能没有受损的，加用螺内酯。
• 总共在1个月内使用4种药物，然后在增加到目标剂量。

新四联药物也不是所有人都能使用，有些情况是禁止使用的。

一、药物禁忌症

1、ACEI、ARB、ARNI

• ACEI禁忌症：使用后ACEI后发生血管神经性水肿病史（喉头水肿）；妊娠女性；双侧肾动脉狭窄
• ARB禁忌症：妊娠女性；双侧肾动脉狭窄
• ARNI：血管神经性水肿病史；双侧肾动脉狭窄；妊娠和哺乳女性；重度肝损害；对ACEI、ARB过敏

2、β受体阻滞剂

• 心源性休克；病态窦房结综合征、二度以上房室传导阻滞、心率50次以下；低血压（收缩压90以下）；支气管哮喘急性发作

3、醛固酮受体拮抗剂

• 肌酐大于221；肾小球滤过率小于30；血钾浓度大于5.0；妊娠女性

4、SGLT2抑制剂

• 1型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒；重度肾功能损害

二、使用过程中的注意事项

在药物使用过程中，要注意药物的不良反应，主要包括低血压、肾功能恶化、高血钾等。

• 以上四联药物，均能导致血压降低，尤其是ACEI/ARB/ARNI、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂都是降压药。所以，心衰患者如果血压太低的话，反而不是好事，很多药物没法用。
• 高血钾容易诱发心律失常，ACEI/ARB/ARNI、醛固酮受体拮抗剂均能导致高血钾，也可能导致肾功能恶化。

因此，使用上述药物要定期的监测肾功能、血钾浓度。

总结：

心衰病情严重，死亡率高，最近几年在射血分数降低的心衰治疗方面，可以说有了比较大的进展。

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