IPE如何进一步降低心血管残余风险？ | 2022 ACC高峰论坛精彩回顾

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从最新研究到指南再到机制探索，2022 ACC高峰论坛圆满成功。

2022美国心脏病学会（ACC）高峰论坛（以下简称论坛）于2022年4月9日在线上举行。由首都医科大学附属北京安贞医院马长生教授、江苏省人民医院孔祥清教授、Brigham妇女医院心血管介入项目执行主任Deepak L. Bhatt 教授担任会议主席。

论坛关注低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）之外的持续心血管风险管理，邀请到了包括REDUCE-IT研究主要研究者在内的海内外著名心血管疾病（CVD）专家，就2022 ACC血脂领域研究进展及心血管残余风险管理两大话题进行了讨论。

贝特类药物再失败！

近期血脂领域还有这些新研究

图1 Philippe Gabriel Steg教授演讲

首先，法国巴黎Bichat医院心脏病科主任Philippe Gabriel Steg教授分享了2022 ACC血脂领域最新研究。

PACMAN-AMI研究揭示了在急性心梗（AMI）后进行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者人群中Alirocumab联合高强度他汀用药在降低斑块容积、最大脂核负荷指数（maxLCBI）、LDL-C水平以及增加最小纤维帽厚度（FCTmin）方面的远期有效性和安全性，结果提示控制LDL-C水平有利于AMI患者远期预后。

ETESIAN研究是一项Ⅱb期临床研究，探究了Kexin样前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）靶向的反义寡核苷酸药物AZD8233治疗血脂异常的安全性和有效性。研究显示AZD8233的调脂作用呈现剂量依赖性，最高剂量时可降低LDL-C水平达80%。但最高剂量用药会引发肝功能的一过性损伤，因此在后续研究中仍需关注剂量问题。

除了上述研究，Steg教授还介绍了EVOLVE-MI研究、APOLLO研究、TRANSLATE-TIMI 70研究，在紧凑的时间内献上了一场学术盛宴。

随后，REDUCE-IT研究主要研究者Deepak L. Bhatt教授重点介绍了单一成分的二十碳五烯酸乙酯（IPE）最新研究与分析结论。

图2 Deepak L. Bhatt教授演讲

Bhatt教授从Omega-3脂肪酸在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）相关临床研究中差异化表现以及结局入手，分析其关键组成成分二十二碳六烯酸（DHA）和二十碳五烯酸（EPA）对血管的不同作用。

从生理学角度，研究人员观察到DHA对血管内皮细胞的细胞膜有去稳定作用，而EPA会增加膜稳定性；临床试验的差异性结局也验证了这一观点：STRENGTH研究试验组患者在服用EPA+DHA混合制剂后虽然观察到血浆中Omega-3脂肪酸水平升高，但相较于安慰剂组主要不良心血管事件（MACE）风险并没有出现显著差异。但是，不能认为DHA和EPA混合物在ASCVD临床研究未达终点就否认EPA单独应用的优势：有荟萃分析显示与使用安慰剂相比，单独应用EPA可较大幅度地降低心血管死亡率、降低非致死性心梗及卒中、降低冠心病事件以及MACE的风险（比如REDUCE-IT、JELIS研究）。

随后，Bhatt教授简单介绍了REDUCE-IT研究。该研究共招募8179例确诊CVD或糖尿病及其他风险因素且已服用他汀进行降脂治疗的患者，随机分至IPE组（二十碳五烯酸乙酯，4g/日）或安慰剂组。结果显示，IPE组患者首次致死性或非致死性卒中的事件发生率为2.4%，安慰剂组为3.3%，相对风险（RRR）降低28%（P=0.01）。IPE组患者首次缺血性卒中事件发生率为2.0%，安慰剂组为3.0%，RRR为36%（P=0.002）。

Bhatt教授强调IPE（二十碳五烯酸乙酯）不仅效果显著，安全性也值得肯定，其总体不良事件发生率与安慰剂组相似，颅内、消化道等致死性出血风险与安慰剂并无差异。

此外，在糖尿病亚组（n=4787）中，IPE组与安慰剂组主要复合终点事件发生率分别为51.6%和38.9%，关键次要复合终点分别为30.1%和21.2%。IPE（二十碳五烯酸乙酯）相较于安慰剂在主要复合终点以及关键次要复合终点上均取得了具有显著统计学差异的获益（风险分别降低23%和29%，P分别为0.0003和0.00005）。身体质量指数（BMI）亚组同样如此，在受试者中超过一半患者的BMI≥30kg/m2，也恰恰是在这部分患者中观察到IPE（二十碳五烯酸乙酯）能带来更显著的获益，并且5年后患者主要复合终点风险下降达31%。

Bhatt教授还介绍了团队在2022年ACC年会上披露的有关于IPE（二十碳五烯酸乙酯）在不同腰围受试者、不同肾小球滤过率受试者亚组中的获益情况。研究显示，在腰围≤100cm亚组、＞100cm且≤111cm亚组以及＞111cm亚组IPE组较安慰剂组患者主要复合终点发生风险均有显著统计学意义的降低。在估算的肾小球滤过率（eGFR）≥90ml/min/1.73m2、≥60ml/min/1.73m2且＜89ml/min/1.73m2以及＜60 ml/min/1.73m2人群中IPE组较安慰剂组患者主要复合终点发生风险均有下降，尤以eGFR＜60ml/min/1.73m2人群因IPE（二十碳五烯酸乙酯）用药达主要复合终点的绝对风险最低且RRR降幅最大（风险降低29%，P=0.02）。

图3 不同腰围受试者均会因IPE摄入获益

图4 不同肾功能水平受试者均会因IPE摄入获益

这也提示：不论受试者腰围处于何种范围，也不论肾功能如何，均可通过应用IPE（二十碳五烯酸乙酯）实现临床获益。

最后，Bhatt教授还提到了贝特类药物相关临床研究。此前以非诺贝特和非诺贝特联合辛伐他汀用药的FIELD研究和ACCORD Lipid研究均未达到主要终点，学界对贝特类药物在降低ASCVD风险中的作用提出了疑问。近期又有另外一种贝特类药物的临床研究被提前终止。这项名为PROMINENT的研究旨在探索一种高效和选择性的过氧化物酶体增殖物激活剂受体-α调节剂（K-877）是否能降低已经接受他汀类药物治疗的2型糖尿病伴轻度至中度高甘油三酯血症和低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平的高危患者心血管事件的风险。主要终点是非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中、冠状动脉血运重建和心血管死亡的复合终点。但近日Kowa宣布决定终止该药III期临床研究，因为中期分析显示该研究不太可能达到主要终点。到目前为止，所有以贝特类药物作为ASCVD风险降低手段的临床研究全部折戟。

图5 Kowa决定终止K-887的PROMINENT研究

中日友好医院孙艺红教授对REDUCE-IT研究以及亚组分析高度赞扬，认为该系列研究证实了IPE（二十碳五烯酸乙酯）在不同人群应用的安全性和有效性，为临床指南以及临床治疗标准化提供了有力证据。

LDL-C降低不是终点，

仍需管理心血管残余风险

在心血管残余风险及管理话题的分享中，四川大学华西医院祝烨教授指出，目前LDL-C依然是临床上ASCVD患者干预的主要靶标，且目标水平日趋严格。

在他汀时代，ASCVD患者即使经过最优化的他汀治疗仍存在60%-70%的心血管事件复发风险。彼时研究者考虑这可能与LDL-C降幅不理想相关，于是在他汀药物基础上联合依折麦布或PCSK9抑制剂进一步降低LDL-C水平。

但IMPROVE-IT研究和FOURIER研究结果显示，即使LDL-C降低到非常低水平时，患者仍有残余心血管事件风险。这也促使学界将视线转移至ASCVD其他风险因素——富含甘油三酯（TG）的脂蛋白（TRL）。

TRL作为ASCVD风险因素的结论被多个临床试验所验证，也被《2021欧洲动脉硬化学会（EAS）共识声明：TRL及其残余物——代谢观察、在ASCVD中的作用及新兴治疗策略》所承认。共识指出，大量流行病学和遗传学研究证据表明，TG、TRL以及残余物水平升高，与心血管病存在因果关系。

由于IPE（二十碳五烯酸乙酯）具备降低TG作用，又基于REDUCE-IT研究令人鼓舞的临床研究获益结局，《2022美国糖尿病协会（ADA）指南》推荐了IPE（二十碳五烯酸乙酯）在临床的应用，认为对于患有ASCVD或其他心血管危险因素且使用他汀类药物、LDL-C得到控制但TG升高（135~499mg/dL）的患者，可以考虑添加IPE（二十碳五烯酸乙酯）以降低心血管风险（A级证据）。该指南还提醒：应该注意的是，其它Omega-3脂肪酸缺乏数据，REDUCE-IT试验的结果不应外推至其他产品

除却TG，心血管残余风险还和脂蛋白（a）[Lp（a）]以及炎症水平相关，近些年也有以上述二者为靶点进行的研究。如Pelacarsen、Canakinumab、小剂量秋水仙碱的应用均显示出了不同程度的心血管保护作用。

从全球30部指南/共识/科学声明出发，

再读IPE相关研究

前文提到，IPE已被2022ADA指南在特定人群中推荐使用。但ADA绝非唯一推荐应用IPE的权威指南。

图6 全球超过30部指南、共识、科学声明明确推荐IPE

中国医学科学院阜外医院郭远林教授指出2017-2022年间，全球学术界如雨后春笋般增加了对于IPE的治疗推荐，截止2022年3月，全球共有超过30部最新指南、共识、科学声明积极推荐了IPE的临床应用，特别是对于已经接受他汀治疗的伴有TG水平升高（≥150mg/dL）的CVD高危/极高危患者，以及伴有严重高TG血症（≥500mg/dL）的成年患者。

其中包括《欧洲心脏病学会（ESC）/EAS血脂异常管理指南》等4部欧洲指南共识，《ADA糖尿病诊疗指南》等12部美国指南共识、《中国心血管一级预防指南》等4部中国指南以及日本、加拿大等其他国家的指南推荐。旨在服务我国患者的《2020年中国心血管病一级预防指南》以及《2021年中国糖尿病患者合并CVD诊治专家共识》也认为：中国的ASCVD高危人群接受中等剂量他汀类药物治疗后，如TG>2.3mmol/L，应考虑给予大剂量IPE（二十碳五烯酸乙酯，4g/日）以进一步降低ASCVD风险。

被诸多指南认可的基础是因为临床试验证据充分，除REDUCE-IT研究外，EVAPORATE研究和MARINE研究也提供了充足的临床证据：两项研究分别将他汀类药物治疗，TG升高（135-499mg/dL）并伴有冠状动脉粥样硬化的患者以及高TG血症患者作为研究对象，旨在明确IPE对不稳定斑块体积以及降低TG水平方面的作用。

EVAPORATE研究结果显示：相较于安慰剂，IPE可使冠状动脉粥样硬化斑块体积缩小17%；MARINE研究结果显示：IPE在基线TG＞500mg/dL亚组、TG＞750mg/dL亚组以及接受他汀治疗亚组中均有显著获益，TG降幅分别达33%、45%和65%。

获益确切，

再探IPE降低心血管风险的作用机制

如此多高质量临床研究验证、诸多权威指南推荐，那么IPE（二十碳五烯酸乙酯）带来心血管获益的机制又究竟有哪些优势呢？上海交通大学医学院附属瑞金医院陈桢玥教授从机制入手，解释了它在临床研究中优秀表现的原因。

前文已述，DHA和EPA是天然鱼油的主要组分，EPA本身具有减少炎症、胆固醇结晶形成、内皮功能障碍和各种含载脂蛋白B（ApoB）脂蛋白颗粒的氧化修饰标志物以及增加高密度脂蛋白（HDL）的功能。

图7 DHA与EPA在体内的药理功能并不相同

IPE（二十碳五烯酸乙酯）是高纯度EPA（≥96%）单分子处方药，口服后在吸收过程中去酯化，活性产物EPA在小肠中吸收并经淋巴系统入体循环。研究显示EPA可进一步降低肝脏极低密度脂蛋白TG（VLDL-TG）的合成和分泌，提高循环VLDL颗粒中TG的清除率。

除了直接作用于TG合成与清除步骤，IPE（二十碳五烯酸乙酯）还能通过抗氧化、改善内皮功能、增加抗炎因子水平、扩大管腔、提升斑块稳定性、降低炎性细胞黏附浸润等多种机制抑制动脉粥样硬化的发生发展。不仅可以在斑块形成早期（内皮功能受损、氧化应激开始、泡沫细胞形成）时积极干预，还可以在炎症/细胞因子发展中期和斑块进展破裂的晚期发挥功能，全周期抑制粥样斑块的进展。

图8 动脉粥样硬化斑块发生机制

中南大学湘雅二医院彭道泉教授在最后的讨论环节提出，贝特类药物的早期临床研究并没有得到TG降低心血管风险下降的结论，但在分层分析中认为在TG高且HDL-C低的患者中贝特类药物可以使患者获益。相比之下REDUCE-IT研究中患者通过使用IPE（二十碳五烯酸乙酯）同样降低了TG，且基线时不论TG水平如何，患者都有显著临床获益。

对此，彭道泉教授也提出了疑问：这一现象是否证明TG降低只是表象？亦或是贝特类药物的局限？若降低TG仅是表象，是否应当对使用IPE（二十碳五烯酸乙酯）患者常规检测血液EPA水平以实现精准用药？为什么同时含有DHA+EPA混合物的Omega-3脂肪酸的临床应用并没有改善患者的临床预后，是否DHA不能和EPA连用？抑或DHA对血管的不利影响会抵消EPA的血管保护作用？

彭道泉教授的提问引发了包括Bhatt教授在内与会者的思考和讨论，我们也会在后续的报道中将这一部分“辛辣”点评与大家一道分享。

图9 深度讨论环节

总结

本次会议主题覆盖最新权威指南、高质量临床研究以及病理生理和药理机制解读，从各个角度展现了在已经使用他汀的基础上，IPE（二十碳五烯酸乙酯）可以进一步降低心血管残余风险的优势。也相信会有更多已经接受中等剂量他汀类药物治疗后伴TG升高的ASCVD高危及以上患者会因IPE（二十碳五烯酸乙酯）的应用而获得预后的改善。

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