犬之嗜肝细胞型T细胞淋巴瘤

投稿作者：李文达

摘要：本病例为十岁已绝育的混种公犬，主诉为突然开始呕吐，之后呈现厌食、精神沉郁和发绀等症状，至动物医院就诊发现肝指数严重上升，遂针对肝脏、回肠与胰脏 进行生检采样用作组织病理学检查。组织病理学检查可见大量圆形至多角形、核质比高的肿瘤细胞在肝脏组织中弥漫性聚集生长，并浸润至肝索内；肿瘤细胞大小不一， 具有少至中等量的嗜伊红性细胞质，其细胞核为圆形、多角形至不规则形并有显著的核仁；肿瘤细胞有丝分裂旺盛，细胞核直径大约等于或大于两个红血球。在免疫组织化学染色下，肿瘤细胞为 CD3 阳性、CD79a 阴性。综合以上发现，本病例最终诊断为犬之嗜肝细胞型 T 细胞淋巴瘤。

关键词：嗜肝细胞性 T 细胞淋巴瘤、免疫组织化学染色法

前言：淋巴瘤是犬只相当常见的肿瘤，主要可以分为 B 细胞与 T 细胞来源。肝脏常见的原发性淋巴瘤有肝脾型的和嗜肝细胞型的 T 细胞淋巴瘤，两者皆为细胞毒杀型 γδ T 细胞来源 [4]。两者临床症状都会呈现嗜睡、厌食、体重减轻、腹泻和呕吐[3]；此两类淋巴瘤皆常见肝脾肿大，但不会有周边淋巴结肿大的情形。组织病理学下，嗜肝细胞型 T 细胞淋巴瘤生长并不局限于窦状系，而是个别或成簇状生长，并会侵犯至肝索内；肝脾型淋巴瘤则以肿瘤细胞分布于窦状隙与红脾索之中 [3]。嗜肝细胞型 T 细胞淋巴瘤十分罕见且预后不良，并具有高侵犯性与高转移率。

1、病史

本病例为十岁已绝育的混种公犬，患犬曾有接受 prednisolone（0.2mg/kg, sid）thyroxin（3.6mg/kg, sid）治疗，但已经中断一段时间。主述为开始突然呕吐，之后便呈现厌食、精神沉郁和偶而发绀等症状，进行血液生化学检查发现严重的低血糖（38 mg/dl），与肝脏相关酵素上升的情形（ALKP 1762U/L, ALT 247 U/L），总胆红素（total bilirubin: 1.5mg/dl）也升高， 同时患犬有轻微至中度的贫血，并且在两天内恶化（PCV33.9%→27.2%），与轻微的白血球升高（WBC 25200/ul），以及 APTT/PT 时间延长和血小板数量下降。

患犬于当日进行开腹探查，发现肝脏极度肿大，双侧肾脏质地变硬，大网膜与肝脏和胆囊黏连，在移除大网膜后发现在肝脏与胆囊间有一出血点，脾脏严重肿大，呈紫红色，但没有明显肿块；肠系膜淋巴结和其他腹腔内的淋巴结皆无明显异常；回肠有两处肠壁增厚，并有中等量的腹水，于是对肝脏、胰脏与回肠进行生检采样，进行病理学检查。

2、肉眼病变

送检的肝脏采样组织大小各为约 3 ×3 × 2cm，切面为斑驳的深褐色；回肠采样组织则分别为 3 × 3 × 2 与 2 × 2 × 1mm；胰脏采样组织大小为 4 × 1.5 ×1.5mm，回肠与胰脏组织分别放在离心管中（Fig. 1）。

Fig. 1 送检的肝脏、回肠与胰脏采样组织

3、组织病变

于肝脏，窦状隙因大量圆形至多角形的肿瘤细胞弥漫性聚集生长而明显扩张，肿瘤细胞也侵犯至周边的肝索内（Fig. 2）。肿瘤细胞大小不一，具有中等量的嗜伊红性细胞质，与圆形、多角形至不规则形的细胞核，核质比大，并有显著的斑点状（finely stippled）染色质与一至多个核仁（Fig. 3），有丝分裂相当显著（3-4/HPF 400X）。肿瘤细胞的细胞核直径大约等于或大于两个红血球，代表这些肿瘤细胞为大型细胞（Large cell）。此外，肝细胞呈现轻微变性，并且肝内胆汁淤积。

Fig. 2 大量的圆形至多角形细胞弥漫性聚集生长于窦状隙，并浸润至肝索内。（H&E 染色，bar=100 μm）

Fig. 3 肿瘤细胞具有中等量的嗜伊红性细胞质，与圆形、多角形至不规则形状、核仁明显的细胞核，核质比高。（H&E 染色，bar=50 μm）

在回肠采样组织中可见相同的肿瘤细胞多发局部的聚集在纤维结缔组织与肌肉纤维中（Fig. 4）。在胰脏组织则无明显病理变化。

Fig. 4 回肠组织的肿瘤细胞型态与肝脏中的肿瘤细胞一致。（H&E 染色， bar=50 μm）

4、鉴别诊断

本病例基于其肿瘤细胞的形态，需和淋巴瘤 、 组织细胞瘤和肥胖细胞瘤进行区别。

5、实验室检验

免疫组织化学染色法：利用抗CD3 抗体与抗 CD79a 抗体进行免疫组织化学染色，以确定肿瘤细胞来源，其染色结果显示肿瘤细胞对 CD3 呈现弥漫性的阳性反应（Fig. 5），但对 CD79a 为阴性（Fig. 6）。

Fig. 5 肿瘤细胞对 CD3 呈现阳性反应。（bar=50 μm）

Fig. 6 肿瘤细胞对 CD79a 呈阴性反应。（bar=50 μm）

6、诊断

嗜肝细胞型T 细胞淋巴瘤。

7、讨论

淋巴瘤在人和动物都有非常多的病例报导，在所有造血淋巴系统肿瘤之中， 犬约占 85% 。罹患淋巴瘤的犬只，往往身体淋巴组织均受波及，肿瘤细胞可能浸润至各脏器，引起器官肿胀，若浸润至骨髓及造血器官，则会引起患犬各项血液学的异常。犬淋巴瘤分类十分复杂，依据最常发生的解剖位置可分为多中心型、消化道型、纵膈型、皮肤型与非淋巴结型。

但若依世界卫生组织（ WHO）采用的 Revised European-American Lymphoma REAL classification of lymphoid neoplasms，其主要是藉由肿瘤淋巴细胞的来源（B 或T 细胞），再将其依细胞形态（细胞生检或组织病理检查），细胞免疫分型（流式细胞仪，免疫化学组织染色），和肿瘤细胞的行为（侵犯性，生长速度或对治疗的反应），可以将淋巴瘤分类达三十种以上。在犬的淋巴瘤有将近 60–70%为 B 细胞，T 细胞则为 30-40%，另外有小于 1%的机率为null 细胞（非B 非T 的淋巴细胞）；而其中大约又有 75%为高恶性，而 25%为低恶性。

在本病例中，恶性肿瘤性 T 淋巴细胞在肝脏窦状隙中大量增生，并浸润至肝索中，但并未见到周边淋巴结的肿胀，此为淋巴腺外 NK/T 细胞淋巴瘤（Extranodal NK/T-cell lymphoma）的典型特征。肝脏常 见 的 原 发 性 淋 巴 瘤有肝脾型和嗜肝细胞型的 T 细胞淋巴瘤两类，简易的分辨方法包括依照其生长位置和组织病理学型态。肝脾型好发于肝脏和脾脏，而嗜肝细胞型则以肝脏为主，之后才会侵犯至腹腔其他脏器，但是向外转移的病例报告相当少；嗜肝细胞型 T 细胞淋巴瘤生长并不局限于窦状隙，而会以「emperipolesis」的方式侵入肝索与肝细胞，但受侵入的肝细胞不常有严重变性或坏死的情形，并且淋巴肿瘤细胞与肝细胞间有空隙存在。

除此之外，由于肝脾型具有吞噬红血球的作用，所以常伴随贫血的出现，与巨噬细胞的增生，但嗜肝细胞型则无；而嗜肝细胞型与肝脾型最大的差异是有严重黄疸，但却查无任何肝前性原因（高胆红素血症和肝内胆道梗阻）与肝后性（胆汁淤积）原因，并且会有GGT和ALP的极度升高（>20,000 IU/L），是由于肿瘤细胞侵犯肝索造成肝索解离，因此破坏肝内胆管运输和胆红素的排除，导致严重的肝内胆汁淤积和黄疸。在免疫化学组织染色方面，使用抗CD3、TCRγδ 和 granzyme B 抗体进行染色，这两种肿瘤皆为阳性，代表这两种肿瘤细胞皆为γδT 细胞来源，然而使用抗 CD11d 抗体染色，只有肝脾型会呈现阳性，而嗜肝细胞型则为阴性。

在文献中发现，罹患有嗜肝细胞型 T 细胞淋巴瘤的两个犬只病例，皆在诊断后的数天内死亡，与其肿瘤细胞具有强烈侵犯性的临床病程，可见这此类型淋巴瘤预后极度不佳。

在本病例的回肠组织中可见同样型态的肿瘤 T 淋巴细胞浸润，但肿瘤细胞如何自肝脏转移至回肠仍须进一步的探讨。虽然目前文献没有明确指出嗜肝细胞型 T 细胞淋巴瘤转移的方式，但Keller 等人的文献中，主要受到侵犯的器官为肝脏、脾脏、肺脏和肾脏，并未提及腹腔淋巴结；因此，嗜肝细胞型 T 细胞淋巴瘤经由淋巴系统转移的可能性相对较低。就解剖位置上来看，肝脏与回肠并不相邻，加上本病例腹腔内淋巴结并未肿胀， 代表肿瘤细胞并不是藉由植入（implant）或淋巴系统转移。此外，考虑到肿瘤 T 淋巴细胞除了侵犯肝索外，也大量聚集于窦状隙内，因此血行转移的可能性最高。血流方向主要是由胃肠道系统进入肝脏，若藉由血液传播肿瘤细胞，其他器官也可能已经受到肿瘤细胞的侵犯。

但在此病例中，由于送检组织组织只包括肝脏、脾脏与胰脏，其余器官是否有转移无从得知，但基于肿瘤细胞对肝脏组织的破坏性和出现转移的情形，可见其预后极度不良。

参考文献 略

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