备孕、妊娠期和哺乳期使用抗组胺药物的安全性

备孕、妊娠期和哺乳期使用抗组胺药物的安全性

抗组胺药物广泛用于急、慢性荨麻疹的治疗。其中慢性荨麻疹疗程一般不少于1个月，必要时可延长至3-6个月，因此备孕期间也很有可能持续服用该类药物。另一方面，据报告，约10-15%的妇女在怀孕期间服用抗组胺药，以缓解恶心和呕吐、过敏和哮喘症状或消化不良。下文，笔者对备孕、妊娠期和哺乳期抗组胺药物使用的安全性进行分类和整理。

一、第一代抗组胺药物特点：具有抗过敏、抗胆碱作用，有亲脂性，易透过血脑屏障，可产生中枢抑制作用，半衰期短。

常用药物

●氯苯那敏：

（1）备孕：尚无关于使用氯苯那敏对卵子和精子影响的临床研究数据。

（2）妊娠期：FDA妊娠分级：B级。药品说明书：孕妇慎用。其它[1]：围产期合作项目监测了1070对在妊娠前三个月接触该药物的母子，以及3931对在任何时间接触该药物的母子，两者都没有表明与轻微或严重畸形的关系。使用需医生指导。

（3）哺乳期：哺乳分级：L3。药品说明书：哺乳期妇女慎用。是否向乳汁排泄：尚无相关资料。其它[2]：在母乳喂养期间，偶尔服用小剂量(2至4毫克)的氯苯那敏是可以接受的。较大剂量或较长时间的使用可能会对婴儿造成影响或减少母乳供应。慎用或选用可考虑替代药物：地氯雷他定,盐酸非索非那定,氯雷他定。

●苯海拉明：

（1）备孕：尚无关于使用苯海拉明对卵子和精子影响的临床研究数据。

（2）妊娠期：FDA妊娠分级：B级。药品说明书：孕妇慎用。其它[1]：动物试验显示妊娠早期（孕16-21天）暴露可影响大鼠中枢神经系统成熟和雄性后代的性发育[3]。妊娠晚期暴露可能导致早产儿和新生儿的不良反应，如文献报道新生儿抑郁[4]。只有在明显需要且益处大于风险的情况下才推荐使用。

（3）哺乳期：哺乳分级：L2。药品说明书：哺乳期妇女慎用。是否向乳汁排泄：是，RID（相对婴儿剂量）：0.7%-1.4%。其它[2]：对哺乳期婴儿的影响尚不清楚。慎用或选用可考虑替代药物：地氯雷他定, 盐酸非索非那定, 氯雷他定。

●异丙嗪：

（1）备孕：基于HCG和anti-HCG之间的免疫反应的诊断性妊娠试验可能会导致假阴性或假阳性解释。文献报道可能增加胚胎植入死亡[5]。

（2）妊娠期：FDA妊娠分级：C级。药品说明书：孕妇服用本药后，可诱发婴儿的黄疸和椎体外系症状，所以，孕妇在临产前1-2周应停用此药。其它[1]：动物模型未能发现在剂量为人体最大推荐剂量2.1至4.2倍时具有致畸性的证据。一些专家建议在分娩前2周避免使用，因为有报告称暴露的新生儿会出现烦躁、兴奋和血小板聚集抑制。在妊娠后期给予高剂量可导致新生儿神经/锥体外系长期紊乱

（3）哺乳期：哺乳分级：L3。药品说明书：一般的抗组胺药对婴儿特别是新生儿和早产儿有较大的危险性。哺乳期妇女应用本品时需权衡利弊。是否向乳汁排泄：是。其它[2]：基于其他吩噻嗪衍生物的极少排泄，似乎偶尔短期使用异丙嗪治疗恶心和呕吐对母乳喂养的婴儿造成的风险很小。慎用。

●赛庚啶：

（1）备孕：个例报道女性患者孕前持续4年服用赛庚啶，分娩出健康婴儿[6]。

（2）妊娠期：FDA妊娠分级：B级。药品说明书：孕妇禁用。其它[1]：动物研究显示赛庚啶对赛庚啶对卵黄囊溶酶体结构有不良影响[7]。在两项人类研究中，在妊娠的早、中和晚期，均未显示异常风险增加。只有在明显需要且益处大于风险的情况下才推荐使用。

（3）哺乳期：哺乳分级：L3。药品说明书：哺乳期妇女禁用。是否向乳汁排泄：是，M/P（乳汁/血浆比）0.99。其它[2]：除非有意使用赛庚啶降低母体血清催乳素水平，否则在哺乳期间应避免使用赛庚定，因为它可能干扰哺乳。可考虑的替代药物：地氯雷他定,盐酸非索非那定,氯雷他定。

●酮替芬：

（1）备孕：文献报道，当作为静脉曲张切除术后的辅助治疗时，酮替芬作为肥大细胞阻断剂可以改善精液参数、染色质完整性和怀孕率[8]。酮替芬报道可作为特发性少精症和弱精症的治疗药物[9]。

（2）妊娠期：FDA妊娠分级：C级。药品说明书：孕妇慎用。其它[1]：在动物研究已经揭示了产前和产后死亡的证据，包括在出生后的头4天体重增加略有下降，当母亲毒性口服剂量为50毫克/公斤/天时。这些研究尚未发现致畸性的证据。在人类怀孕方面没有对照试验的数据。

（3）哺乳期：哺乳分级：L3。药品说明书：暂无详细说明。是否向乳汁排泄：未知。其它[2]：对母乳喂养婴儿的影响资料暂缺。

●氯马斯汀：

（1）备孕：尚无关于使用苯海拉明对卵子和精子影响的临床研究数据。

（2）妊娠期：FDA妊娠分级：B级。药品说明书：孕妇慎用。其它[1]：在在人类妊娠期使用方面没有对照试验的数据。氯马斯汀只推荐在益处大于风险的怀孕期间使用。

（3）哺乳期：哺乳分级：L4。药品说明书：哺乳期妇女慎用。是否向乳汁排泄：是，RID 0.052， M/P 0.25-0.5。其它[2]：在母乳喂养期间偶尔服用小剂量的氯马斯汀是可以接受的。较大剂量或较长时间的使用可能导致婴儿嗜睡和其他影响，或减少母乳供应，特别是在与伪麻黄碱等拟交感神经素合用时或在哺乳未完全建立之前。对于大多数女性来说，一天最后一次进食后的单次睡前剂量就足够了，可以将药物的任何影响降到最低。可考虑的替代药物：地氯雷他定,盐酸非索非那定,氯雷他定。

二、第二代抗组胺药物特点：有抗过敏和抗炎作用，无抗胆碱作用，受体选择性和特异性较强，脂溶性差，血脑屏障穿透性低，中枢抑制作用显著减轻。

常用药物

●西替利嗪：

（1）备孕：尚无关于使用西替利嗪对卵子和精子影响的临床研究数据。

（2）妊娠期：FDA妊娠分级：B级。药品说明书：孕妇给药时需特别注意，妊娠头3个月妇女不推荐使用。其它[1]：仅由少数孕妇和育龄妇女服用的药物，未观察到对人类胎儿造成畸形或其他直接或间接有害影响的频率增加。这种药物不应在怀孕期间使用，除非其益处大于对胎儿的风险。

（3）哺乳期：哺乳分级：L2。药品说明书：哺乳期妇女不应使用西替利嗪，因为该药会进入母乳。根据给药后的采样时间，乳汁中药物浓度可达血浆中药物浓度的25%-90%。在母乳喂养的婴儿中可能会观察到与西替利嗪相关的不良反应。其它[2]：国际指南建议，如果在母乳喂养期间需要抗组胺药，西替利嗪是可接受的选择。

●氯雷他定：

（1）备孕：尚无关于使用氯雷他定对卵子和精子影响的临床研究数据。

（2）妊娠期：FDA妊娠分级：B级。药品说明书：妊娠期妇女使用前应咨询医生。其它[1]：仅由少数孕妇和育龄妇女服用的药物，未观察到对人类胎儿造成畸形或其他直接或间接有害影响的频率增加。这种药物不应在怀孕期间使用，除非其益处大于对胎儿的风险。

（3）哺乳期：哺乳分级：L1。药品说明书：哺乳期妇女使用前应咨询医生。是否向乳汁排泄：是，RID 0.77%-1.19%，M/P 1.2。其它[2]：英国过敏和临床免疫学会建议，如果在母乳喂养期间需要抗组胺药，氯雷他定的最低剂量是首选。

●奥洛他定：

（1）备孕：药品说明书：大鼠400mg/kg经口给药未见致畸性。

（2）妊娠期：FDA妊娠分级：C级。药品说明书：对于孕妇或可能处于妊娠期的妇女，只有在疗效高于风险时可服药（尚未确立妊娠期妇女服药的安全性）。其它[1]：动物研究显示出生殖毒性。目前还没有对孕妇进行充分的对照研究。

（3）哺乳期：哺乳分级：L2。药品说明书：哺乳期妇女应尽量避免服用本品，必需服药时应停止哺乳。（动物试验（大鼠）中有向乳汁中迁移和新生儿体重增加抑制的报道）。是否向乳汁排泄：是。其它[2]：对母乳喂养婴儿的影响资料暂缺。

●美克洛嗪：

（1）备孕：尚无关于使用美克洛嗪对卵子和精子影响的临床研究数据。

（2）妊娠期：FDA妊娠分级：B级。药品说明书：孕妇慎用。其它[1]：动物研究显示，导致裂腭的剂量是人类常规剂量的25到50倍。然而，对孕妇的流行病学研究并没有表明在怀孕期间使用该药物会增加异常的风险。此药在怀孕期间仅在明显需要时使用。

（3）哺乳期：哺乳分级：L3。药品说明书：哺乳期妇女慎用。是否向乳汁排泄：未知。其它[2]：在母乳喂养期间，偶尔服用美克洛嗪可能是可以接受的。大剂量或较长时间的使用可能会对婴儿造成影响或减少母乳供应，特别是在与伪麻黄碱等拟交感神经素合用时或在哺乳未完全建立之前。

●依巴斯汀：

（1）备孕：药品说明书：大鼠妊娠前给予依巴斯汀，在亲代动物毒性剂量150mg/kg/日时，动物生育力和胎儿发育未受影响。

（2）妊娠期：FDA妊娠分级：暂无。药品说明书：关于孕妇使用依巴斯汀的数据有限。动物研究表明对生殖毒性方面无直接或间接的不良影响。作为预防措施，最好避免在妊娠期使用依巴斯汀。

（3）哺乳期：哺乳分级：暂无。药品说明书：目前并不清楚依巴斯汀是否在乳汁中分泌。依巴斯汀及其主要代谢产物卡瑞斯汀的高蛋白结合（>97%）表明未排泄至母乳中。作为预防措施，最好避免在哺乳期使用依巴斯汀。其它[2]：初步证据表明，母乳中的含量不太可能影响母乳喂养的婴儿。可考虑的替代药物：地氯雷他定, 盐酸非索非那定, 氯雷他定。

●阿司咪唑：

（1）备孕：尚无关于使用阿司咪唑对卵子和精子影响的临床研究数据。

（2）妊娠期：FDA妊娠分级：C级。药品说明书：动物实验表明，阿司咪唑对生殖功能无影响、无致畸作用，在给很大剂量(40mg/kg)时，对家兔胚胎无毒性，但对大鼠胚胎有毒性作用。在大样本的人群试验中，阿司咪唑不增加胚胎异常。其它[1]：动物研究未能揭示致畸性的证据。在人类怀孕方面没有对照试验的数据。阿司咪唑只应在怀孕期间没有其他选择，且益处大于风险时使用。

（3）哺乳期：哺乳分级：暂无。药品说明书：在对哺乳期的狗进行的实验中，阿司咪唑及其代谢产物从母乳中排出，但其浓度很低。如果认为必须使用本品，则需权衡哺乳的利弊。

三、第三代抗组胺药物特点：第二代抗组胺药物的衍生物或代谢产物，有抗过敏和抗炎作用。口服吸收和起效更快，作用更持久，不良反应和药物相互作用少。

常用药物

●地氯雷他定：

（1）备孕：药品说明书：给予34倍人体临床推荐剂量的地氯雷他定，未发现对大鼠的总体生育能力有影响，在动物试验中未发现地氯雷他定有致畸和致突变作用。

（2）妊娠期：FDA妊娠分级：C级。药品说明书：因为尚无使用地氯雷他定的临床资料，孕期内使用地氯雷他定的安全性尚未确定。除非潜在的益处超过可能的风险，孕期内不应使用地氯雷他定。其它[1]：动物研究表明，在推荐的每日口服剂量下，剂量至少为人体AUC的50倍时，胎儿的体重下降、矫直反射减慢。在人类怀孕方面没有对照试验的数据。

（3）哺乳期：哺乳分级：L2。药品说明书：地氯雷他定可经乳汁排泌，所以不建议哺乳期妇女服用地氯雷他定。RID 0.00030。其它[2]：由于地氯雷他定的预期母乳分泌量低，无镇静和抗胆碱能作用，产妇使用地氯雷他定不太可能影响母乳喂养的婴儿或产奶。

●左西替利嗪：

（1）备孕：药品说明书：小鼠生育力和一般生殖毒性试验结果提示，西替利嗪经口给药剂量达64mg/kg（按体表面积折算，约相当于成人临床推荐最大日口服剂量的25倍）时，对生育力无损伤。

（2）妊娠期：FDA妊娠分级：B级。药品说明书：左西替利嗪在动物生殖毒性研究中未见不良反应，尚无其应用于孕妇的临床资料，不推荐孕妇使用本品。其它[1]：此药应在怀孕期间仅在明显需要时使用。

（3）哺乳期：哺乳分级：L2。药品说明书：左西替利嗪会从乳汁中分泌，不建议哺乳妇女使用本品。其它[2]：左西替利嗪是西替利嗪的r -对映体。根据西替利嗪有限的信息，在母乳喂养期间左西替利嗪可能是可接受的。

●非索非那定：

（1）备孕：药品说明书：动物生殖毒性研究结果表明，当给予大鼠和家兔口服特非那定高达300mg/kg，它们产生的非索非那定血浆AUC值分别相当于人体治疗值（60mg，一日两次）的4倍和37倍，结果均未发现有致畸的作用。另外，文献报道非索非那定对土耳其男性不育患者睾丸肥大细胞显著增加的治疗似乎没有任何益处[9]。

（2）妊娠期：FDA妊娠分级：C级。药品说明书：目前尚无孕妇使用本品的安全性试验资料，所以妊娠期妇女一般不宜使用本品。如若疾病必须时，应权衡利弊后谨慎使用。其它[1]：除非明确需要，否则不建议使用。

（3）哺乳期：哺乳分级：L2。药品说明书：目前尚无哺乳期妇女使用本品的安全性资料，但是许多药物都经乳汁排泄，幼儿吃了含有药物的乳汁后可能会发生一些不良反应，因此哺乳期妇女如若疾病必须时，应权衡利弊后谨慎使用。是否向乳汁排泄：是，RID：0.5%-0.7%, M/P 0.21。其它[2]：由于非索非那定缺乏镇静作用和乳汁排泌量低，预计母亲使用非索非那定不会对母乳喂养的婴儿造成任何不良影响。

小结

抗组胺药物在备孕期间的临床数据十分有限，根据现有证据，备孕期男女双方偶尔小剂量服用抗组胺药物对生育能力影响不大。部分药物，如酮替芬，文献报道有改善少精症或弱精症的临床作用。

妊娠前三个月尽量避免服用抗组胺药物。根据现有证据，大部分抗组胺药物FDA妊娠分级都为B级，除外异丙嗪、酮替芬、奥洛他定、阿司咪唑、地氯雷他定和非索非那定。

抗组胺药物一般都经乳汁排泄。根据现有证据，哺乳期最低剂量氯雷他定是首选抗组胺药物。

参考文献

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[2] Drugs and Lactation Database (LactMed): Last Revision: September 20, 2021

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[9] Selahittin Cayan, Duygu Dusmez Apa, Erdem Akbay. Effect of fexofenadine, a mast cell blocker, in infertile men with significantly increased testicular mast cells. Asian J Androl. 2002; 4(4): 291-4.

作者

卓烨烨，汕头大学医学院第一附属医院专职临床药师，主管药师，南方医科大学药理学硕士。多年临床药学工作经验，卫健委内分泌专科临床药师和临床药师带教老师。广东省精准医学应用学会精准用药分会和广东省药理学会委员。2018年起出诊药学门诊。专注于特殊人群，包括老年人、妊娠期和哺乳期的临床药物治疗管理和用药教育。发表第一作者SCI论文5篇，中文核心期刊文6篇。