神奇蘑菇里的天然致幻剂有潜能，经改造后可以快速抗抑郁

裸盖菇、见手青…在这些神奇蘑菇里的天然致幻剂经过科学家研究后，竟爆发出潜能，“摇身一变”成为快速抗抑郁化合物。
据2017年世界卫生组织统计，全球约有3.22亿抑郁症患者，而抑郁症患者近十年增速为18%，抑郁症患者中的自杀率高达6%。
目前市售的传统抗抑郁药物通常需要长达几周甚至几个月后才能起效，并且仅有50%的抑郁症患者治疗后完全康复，35%发展为复发性抑郁障碍，15%会发展为药物抵抗从而无药可用。
近期，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）汪胜研究组与上海科技大学iHuman研究所程建军研究组完成以致幻剂与其靶点结构为导向的新型快速抗抑郁化合物设计，该成果于1月28日在国际学术期刊《科学》上发表。
近年来，多种致幻剂在抑郁症治疗方面展现了一定潜能。

图片通过左右颜色对比，阴晴对比形象化地展示抑郁和抗抑郁的效果。中间以蘑菇形象将大脑替换成蘑菇头，保留蘑菇伞柄，以表示致幻剂psilocin来源于“致幻蘑菇”。阳光投射下来的小分子从上到下依次是IHCH-7086，致幻剂LSD以及致幻剂psilocin。代表这三个小分子均有抗抑郁的效果。本文图片 受访者供图

从“神奇蘑菇”中提取的一类天然致幻剂裸盖菇素（Psilocybin），于2019年被美国FDA授予作为治疗重度抑郁症和药物抵抗性抑郁症的突破性疗法。
实际上人们对于这种“神奇蘑菇”并不陌生，汪胜介绍，这类致幻菇在墨西哥有作为祭祀用的裸盖菇，在国内则是云南美食小美牛肝菌即“见手青”，食用不当后会让人看见“小人”所以俗称“小人菇”。
汪胜说，美国二期临床研究结果表明，裸盖菇素（Psilocybin）在一天内可以极大改善抑郁症患者的症状，且效果可持续三个月以上。但是，致幻剂的致幻副作用极大地限制了它们的临床研究和广泛应用。因此全世界的科学家一直致力于寻找和研发非致幻且能快速起效的新型抗抑郁药。

1943年4月19号，霍夫曼在第一次误吸了致幻剂LSD后为了验证其效果又在自己身上试验了一次，之后在朦胧和迷幻中被同事用自行车载回了家。这是人类第一次有意地使用致幻剂，这一天也被称为“自行车日（Bicycle Day）“。图片里将致幻剂psilocin和IHCH-7086两个小分子糅合成自行车骨架。左右两边分别代表了psilocin和IHCH-7086结合在血清素2A受体当中。

裸盖菇素（Psilocybin）在人体内被代谢为脱磷酸裸盖菇素（Psilocin），进一步与血清素2A受体结合发挥作用。
汪胜研究组通过结构解析发现，脱磷酸裸盖菇素除了先前预测的与血清素2A受体的经典结合模式之外，存在另一种受脂质调控的结合模式，而第二种结合模式对于激动剂偏好性激活血清素2A受体下游β-arrestin信号至关重要；进一步实验结果表明血清素2A受体的G蛋白和β-arrestin两条下游信号通路的激活效率与致幻剂的致幻效果密切相关。
通过小鼠实验，汪胜团队发现化合物中的致幻效果和抗抑郁效果可以分开。
因此，基于第二种结合模式，研究人员设计并合成了以IHCH-7086和IHCH-7079为代表的系列血清素2A受体β-arrestin信号的偏好性激动剂，并在动物体内实验验证出该系列化合物无致幻作用，且同时具备快速抗抑郁的效果。目前，在小鼠研究阶段，汪胜团队表示暂未发现明显成瘾性，在人体阶段还需要深入的临床研究。
该项研究成果为新一代非致幻快速起效的抗抑郁药研发指明了方向。需要指出的是，化合物并不等同于药品，科研人员还需要进行大量的实验验证，争取早日使其成为造福患者的药品。

研究团队

该工作同时得到分子细胞卓越中心李劲松院士和公安部第三研究所林何博士的协助。研究工作获科技部重点研发项目、中国科学院战略先导项目、国家自然科学基金、科技部青年千人基金、上海市科学技术委员会启明星计划项目等资助。该工作还得到分子细胞卓越中心化学生物学技术平台和动物实验技术平台的大力支持。