撰文 | Dr.Lyo
基孔肯雅病毒（CHIKV）是α病毒家族中的一种正义单链RNA病毒，由伊蚊传播。CHIKV感染可引发以发热、皮疹和关节痛为特征的急性疾病，高达50%的患者会发展为严重和慢性关节炎。此外，CHIKV可导致婴儿或免疫功能低下的人群死亡，并且没有针对性的治疗或预防措施。单克隆抗体疗法已被临床批准用于呼吸道合胞病毒、扎伊尔埃博拉病毒、HIV和吸入性炭疽等几种传染病的一线预防或治疗。通过DNA和RNA将重组单抗的序列递送到患者体内，使其在体内合成单抗药物，可绕过与重组抗体技术相关的纯化过程和翻译后修饰问题。使用mRNA技术生产蛋白质可以大量减少所需输注的抗体且达到相同的治疗效果，并在数小时内产生高浓度mRNA编码的蛋白。此外，mRNA序列的修改为设计抗原和抗体修饰提供了机会，譬如通过抗体恒定区（Fc）修饰，以实现延长半衰期、减少先天免疫激活、优化抗体效应功能或消除可能与抗体依赖性病增强相关的Fc受体相互作用以及增强抗病毒效力，使得mRNA治疗比传统注射单抗治疗更具优势。
近日，美国马萨诸塞州剑桥市Moderna公司的Allison August教授在Nature Medicine上发表了题为A phase 1 trial of lipid-encapsulated mRNA encoding a monoclonal antibody with neutralizing activity against Chikungunya virus的研究论文。该团队通过采用脂质体纳米颗粒（LNP）将编码CHIKV特异性单克隆中和抗体CHIKV-24的重链和轻链的mRNA-1944进行包裹，注射到受试者体内进行预防和治疗，并于2019年1月至2020年6月进行的首次人体1期随机安慰剂对照概念验证试验，评估了mRNA-1944的安全性和药理效果。
该团队招募了38名受试者，随机分为5组，具体分组情况如下图所示。所有剂型的药物在给药后12小时即可检测到，平均半衰期大约为69天。尽管LNP对mRNA的封装确保了向胞质溶胶的强劲输送，但此类颗粒可引发免疫相关和细胞毒性。此研究中的LNP在给药后48h 内迅速降解，半衰期为9.2h。本实验中未检测到有相应的免疫反应产生。
整个研究过程中，在不同剂量下，不良事件严重程度为轻至中度，持续时间短暂。大多数治疗相关不良事件为输液相关反应。在mRNA-1944实验组中，最常见的不良事件是头痛、恶心和肌痛，大多数不良事件为1级（35.7%）和2级（21.4%），有1名受试者出现了3级不良事件窦性心动过速，在给药后16小时内自愈。没有因不良事件而死亡或停药；第二次给药后，不良事件没有恶化。
尽管mRNA疗法尚未商业化，但各种mRNA疫苗在早期临床研究中已显示出令人鼓舞的结果。最近，在第3阶段临床试验中对mRNA疫苗进行的大规模试验证明了对新冠病毒感染的保护效果。据我们所知，这是第一项评估编码单克隆抗体的mRNA作为治疗疾病的潜在预防和治疗方法的安全性和药理学的临床试验。
本文第一作者和通讯作者均为美国马萨诸塞州剑桥市Moderna公司的Allison August教授。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41591-021-01573-6
制版人：十一
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