1959 年，诺贝尔奖得主、理论物理学家理查德 - 费曼最早提出了纳米技术，他曾设想 —— 未来，纳米级微型机器人将会用于治疗人体疾病。这种微纳米机器人可以像医生一样，可以在人体内通过 “手术” 切割病灶。
直到 20 世纪 90 年代，随着半导体工业、微纳米加工工艺的发展，微纳米机器人得以真正发展起来。如今，这些微小的纳米级机器人正在颠覆着生物医药领域的发展，现已被广泛应用于微创手术、细胞操作和分析以及靶向治疗等方面，在癌症诊断和药物输送成绩尤为突出。
今年 9 月，北京航天航空大学（以下简称 “北航”）冯林团队开发出了一种基于活巨噬细胞作为药物递送载体的三维磁控细胞机器人（Magnetized cell-based robots，MCRs）系统。这套系统由磁操作平台（MMP）和磁化微 / 纳米机器人（MMR）两部分组成。当 MCR 进入体内时，可以通过体外操作 MMP，将 MCR 精准递送至肿瘤部位，实现靶向给药。这项研究成果已作为封面文章发表在 Small 期刊上。
（来源：Small）
在这项研究中，他们保持了巨噬细胞天然吞噬肿瘤的活性，同时也避免了免疫排斥反应。
“微纳米机器人最终是要应用于临床肿瘤治疗上，并非只是炒概念。我们的真正优势在于把微纳米机器人应用于小鼠体内，且肿瘤抑制率达到了 91%。” 冯林说。
借此机会，就这项研究的突破性以及微纳米机器人的应用潜力，生辉与冯林教授聊了聊。
冯林现在是北航机械工程及自动化学院的副教授，他博士毕业于名古屋大学微纳米系统专业。今年是冯林加入北航的第 5 个年头，他于 2016 年通过 “卓越百人” 计划回到北航建立实验室开展独立研究。目前，冯林实验室的研究方向主要集中在微纳米机器人上，包括基于场控微纳米机器人的药物靶向递送系统、主动可控胃肠镜胶囊机器人以及微纳米级高通量光电镊微操作系统等。
图 | 北航机械工程及自动化学院副教授冯林（来源：受访者提供）
精准靶向实体瘤，抑瘤效果 91%
加入北航之后，冯林的研究重点逐渐从细胞克隆转移到肿瘤主动靶向给药，开发磁控微型机器人，包括胶囊机器人、微纳米机器人等。
近期，该实验室开发出了一种以巨噬细胞为载体的磁控细胞机器人（也称巨噬细胞机器人）系统，并在小鼠体内验证了对于几种实体瘤的治疗效果。
该系统包括进入体内的细胞机器人和控制机器人活动的磁操作平台。细胞机器人（MCR）尺寸大约 20 微米，以具有天然吞噬活性的巨噬细胞作为载体。巨噬细胞通过内吞包裹着广谱抗癌药阿霉素（DOX）、PEG 和光敏材料吲哚菁绿（ICG）、磁响应介质 FeNPs 的磁性纳米颗粒（MNPs）将巨噬细胞转变为磁控细胞机器人，然后巨噬细胞会与 MNP 共培养。
他们设计了一种级联药物释放策略，具有磁性的细胞机器人会在体外磁控平台的指引下通过血管转运至肿瘤部位，并通过形变进入肿瘤内部。然后通过近红外光照射，ICG 产生足够热量打开磷脂双分子层，脂质体破裂，DOX 从 MNP 中释放，高浓度的 DOX 促使巨噬细胞破裂，药物得以在肿瘤部位释放。
图 | MCR 运行机制，i 为磁性纳米颗粒（MNPs）制备图，ii 为细胞机器人的制备，从纳米颗粒和细胞机器人中释放阿霉素（DOX）iii 为细胞机器人在体内靶向治疗肿瘤的过程。（来源：Small）
“MCRs 的组成成分 FeNPs、DOX、ICG、PEG、脂质体均为 FDA 批准可用于临床的材料，MCRs 的剂量、磁场梯度和近红外光波长也在 FDA 规定的安全范围内。” 冯林说。
接下来，在肿瘤小鼠模型中验证磁控细胞机器人的靶向治疗效果。试验结果显示，利用 808nm 波长的近红外激光照射 8 分钟后，服用细胞机器人的小鼠肿瘤部位出现明显烧伤痕迹，且在接受治疗第 3 天肿瘤体积变小，第 7 天肿瘤几乎消除，肿瘤抑制率约为 91%。在 PTT 和近红外照射刺激 MCR 释放 DOX 的联合治疗下，肿瘤杀伤约为 97%。
图 | 体内治疗后的肿瘤抑制效果（来源：上述论文）
“在这项研究中，我们提出了一个航空母舰携带舰载机远程精准杀伤的策略，巨噬细胞就相当于航空母舰，里面的纳米药物相当于舰载机。在外场力指引下，帮助巨噬细胞到达肿瘤部位。到达肿瘤部位之后，通过远红外光照射，巨噬细胞裂解释放药物，利用磁场特性更加精准打击肿瘤区域。” 冯林总结道。
除了小分子药物，冯林告诉生辉，细胞机器人还可以递送抗体类药物，理论上可以递送体积不超过 1 微米的药物。
他还透露，下一步计划克服血流阻力，加强对细胞机器人的精准、主动控制。
转化工作正在有序推进
冯林实验室围绕微型机器人开展研究工作，主要以声、光、电、热、磁等物理场控方式为主。实验室项目包括场控微纳米机器人靶向递送系统、主动可控胃肠镜胶囊机器人和微纳米级高通量光电镊微操作系统等等。
在实验室带领课题组成员不断迭代更新微型机器人系统的同时，冯林团队也有志于将实验室的项目转化落地，真正推进研究成果应用于临床。
（来源：azonano）
冯林现在是苏州吴中区的创新创业领军人才，已经落地相关公司着手将实验室的部分项目进行转化。
据悉，该实验室的胶囊机器人项目已经在苏州落地转化。据冯林介绍，该胶囊机器人在设计之初与临床医生沟通了临床中的实际需求，以及现有胶囊机器人中存在的一些不足。
该实验室研发的磁控胶囊机器人内部搭载永磁体，通过外部磁控系统控制其运动，实现胶囊的稳定悬浮。利用自由度平台可以实现任意方向的直线运动，亥姆霍兹线圈系统实现转动，耦合后，运动胶囊可以高精度控制无死角扫描。并基于 wifi 的视频传输方式，实时上传拍摄画面至云端，有望降低胶囊机器人在胃肠道中的漏检率。该项目曾获得了全国互联网 + 大赛金奖，北京市挑战杯特别奖等。
（常见的胶囊机器人从入口起，即以 2 秒 / 张的速度拍照，历经整个消化道，同时将图像实时传送至患者口袋里的记录仪，从入口到排出体内可能会拍摄数万张照片。）
图 | 实验室设计的磁控胶囊机器人（来源：受访者提供）
另一项研究光电镊微操作系统也已经在北京落地相关公司进行转化。这是一套微纳米级别的光电镊系统，可以在细胞里面筛选和提纯红细胞、白细胞、血细胞、病毒和病菌以及精子等。目前，国际上的领跑者是纳斯达克上市公司 Berkeley Lights， 该公司凭借 “光电镊子” 操作系统获得了红杉和尼康的加持，并拿到了安进、辉瑞、Ginkgo、Amyris 等大厂的订单。
微纳米机器人系统是目前正在推进转化的一项研究。据冯林介绍，上文提到的巨噬细胞机器人正在与北京同仁医院对接，计划针对肝癌和弥漫大 B 细胞淋巴瘤开展临床试验。
不过他也强调，从 50 年代概念的提出到 90 年代真正得到发展，微纳米机器人的发展也只有 20 多年的时间，整体来看，微纳米机器人开展动物试验已经是一大进步。如果要真正应用于临床是一个系统工程，从动物试验到人体试验可能需要从头设计操作系统，预计 3-5 年后才可能会进入人体试验。
除了递送给药之外，微纳米机器人系统还可以应用于诊断，譬如说设计磁感应荧光探针在体内诊断。“诊断也是微纳米机器人系统极具落地潜力的场景。” 冯林补充道。
“微纳米机器人是高度交叉的学科，闭门造车行不通”
目前，微纳米机器人已广泛应用于生物探测、智能载药、药物释放、血栓清除、祛除寄生虫、杀死肿瘤细胞、激活细胞能量、实现光热治疗等多个方面。
以靶向给药为例，一款微纳米机器人从设计到落地给药应用场景，其中会涉及到如何设计机器人、如何搭建控制系统、光热材料选择、如何通过化学修饰突破体内生物屏障，评估药物在肿瘤部位如何发挥作用、效果等。
这一系列的问题涉及到多种学科，并非单一学科知识可以解答。“微纳米机器人学科是一个高度交叉的学科，其中涉及到工程学、自动化、细胞学、生物学、光电工程等多个方面。我认为，研究微纳米机器人的难点和关键点都在于学科交叉，多学科之间的交叉碰撞才能够真正解决临床的问题。” 冯林说。
谈及微纳米机器人的技术壁垒，冯林也反复强调了 ——“交叉学科”。据介绍，冯林在北航的课题组的成员学科背景多样，既有生物学、化学、生物工程、临床医学背景，同时也有工程、计算机和机器人背景。冯林本人是机械自动化 + 电子信息专业背景，主要负责机器人系统的控制系统搭建，生物和化学背景的成员则负责细胞培养、细胞膜表面修饰、机理分析等。
图 | 冯林课题组成员（来源：受访者提供）
“也正是微纳米机器人的学科交叉特性，我认为未来微纳米机器人研究人员一定要走出自己的小圈子，多与临床医生、化学、分子生物学、分子影像等不同专业的研究人员交流，不能闭门造车，埋头在自己的小圈子里面死磕。不同的专业，思考问题的角度和方式差别会很大，多学科之间的交流会碰撞出不一样的火花，这将是微纳米机器人未来的一大发展方向。” 冯林告诉生辉。
冯林坦言，完成上述提到的巨噬细胞机器人研究工作，就得益于多学科人才的通力合作。
此前，冯林团队主导并获得了科技部重点研发计划 —— 靶向药物输送场控微纳机器人基础研究。据悉，该团队的一个重要优势就在于交叉学科研究团队，团队涵盖了医生、以及从事药物化学、药物注射分析、成像等不同学科背景的科研人员。
参考资料：
http://shi.buaa.edu.cn/BioMicroRobotics/zh_CN/index.htm
https://www.x-mol.com/university/faculty/223980
https://www.samsph.com/xhnk_yl/2015/y1aKYldQ.html
http://guoqing.china.com.cn/2021-04/21/content_77425528.htm
https://www.azonano.com/article.aspx?ArticleID=5761
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202103986
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