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原癌基因ALK（Anaplastic Lymphoma Kinase）是酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase，RTK）家族中的一员，主要在发育的神经系统中表达。在成人中被发现参与能量和体重调控（详见BioArt报道：Cell｜发现新“瘦”基因：ALK调控交感神经抵抗体重增加）【1】。ALK异常激活是癌症发生的原因之一，尤其在儿童成神经细胞瘤中，约12%的恶性肿瘤与ALK相关【2】。ALK具有不同于RTK家族其他成员的胞外结构域，其近膜端的富含甘氨酸的结构域（glycine-rich domain，GRD）只在ALK和同家族的LTK（leukocyte tyrosine kinase）中存在，并且是配体结合并诱导ALK/LTK激活的充要条件。然而，ALK感知配体并被激活的分子机制尚不清楚。
2021年11月24日，来自耶鲁大学Daryl E. Klein团队在Nature在线发表的题为Structural basis for ligand reception by anaplastic lymphoma kinase的研究论文，报道了ALK GRD与配体ALKAL复合物二聚体的晶体结构，揭示了GRD与ALKAL的相互作用及配体介导ALK GRD二聚的分子机制，为开发针对ALK介导的癌症的治疗策略提供了分子基础【3】。
研究人员通过解析高分辨率的GRD的晶体结构，发现GRD的N端和C端β-折叠片组成一个类似TNF的结构域，但β-折叠片的拓扑结构与TNF不同，尤其是C端的loop，后被证实该loop对配体的结合有至关重要的作用。从类TNF结构域伸展出来的富甘氨酸肽段，形成了高度有序的螺旋束（polyglycine II extension，pole），其间的氢键网使得pole非常坚固。Pole的另一端，为三个小螺旋，被称为PXL （polyglycine extension loops），是介导复合物二聚界面形成的关键。
为证明晶体结构中显示的配体介导的ALK二聚机制是自然状态的机制，研究人员利用氢氘交换质谱（HDX-MS），突变实验，以及细胞活性实验验证了溶液状态及生理状态下的ALK的二聚及活化确实依赖性PXL。基于此，靶向类TNF结构C端loop的抗体及PXL的抗体都可以抑制ALK的活性，确实，利用Celldex Therapeutics公司研发的ALK抗体，能有效的阻断ALK的功能。
该工作的通讯作者是Daryl Klein教授，李佟清博士为第一作者。Klein博士将复合物二聚体形象的比喻成“蛋白自拍杆”：“握柄”结合配体，pole即杆，PXL为感应器去捕捉另一个受体的存在【4】。
有意思的是，同期背靠背由耶鲁大学Joseph Schlessinger团队和圣裘德儿童研究医院的Charalampos G. Kalodimos教授合作发表的题为Mechanism for the activation of the anaplastic lymphoma kinase receptor的研究论文，研究人员利用结晶学，核磁共振以及cryoEM解析的ALKAL，GRD以及GRD-ALKAL复合体的结构【4】与Klein课题组一致。
Klein课题组真诚欢迎交流访问学者，课题组网页https://www.ewaldssphere.org
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-021-04141-7
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参考文献
1.Orthofer, M., et al., Identification of ALK in Thinness. Cell, 2020. 181(6): p. 1246-1262 e22.
2.Mosse, Y.P., et al., Identification of ALK as a major familial neuroblastoma predisposition gene. Nature, 2008. 455(7215): p. 930-5.
3. https://www.nature.com/articles/s41586-021-04141-7
4. https://news.yale.edu/2021/11/24/receptor-structure-reveals-new-targets-cancer-treatment
5. https://www.nature.com/articles/s41586-021-04140-8
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