专访：PROTAC将颠覆传统药物研发理念，国内还有很大空间

撰文 | 李黎

一手访谈，带你了解业界领先的CRDMO公司保诺-桑迪亚在PROTAC技术领域的思考和行动。

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第006期未来百科的访谈嘉宾，是保诺-桑迪亚生物部门负责人李翔博士。以下为访谈正文。

2001年，PROTAC首次作为化学生物学方法和新的治疗方法被提出来，常规的小分子和抗体药物只能靶向人体中约20％的蛋白质，有将近80%的肿瘤靶点目前仍无法用传统的抑制剂解决，而PROTAC药物则是调动人体自身的天然蛋白降解系统，因此可以针对“不可成药”或“难以成药”的靶点进行药物开发。

经过20年的发展，PROTAC技术逐渐成熟，且具有较高的安全性和广阔的应用前景，已成为新兴的小分子新药研发利器。

2020年9月25日，两家头部CRO公司保诺科技和桑迪亚宣布合作成立新公司，合并后的公司名为保诺-桑迪亚。保诺-桑迪亚定位为一家CRDMO（合同研究、工艺开发和生产）公司，将在中国和美国运营其主要业务，从事为药物开发提供完整的一条龙式药物发现、研发及生产服务。

李翔博士表示，自PROTAC技术问世以来，他们一直在跟进这一技术的发展，在该领域积累了较丰富的技术和靶向开发经验，这对于我们搭建PROTAC研发平台是一个天然的优势。为了尽快将这一先进技术融入保诺-桑迪亚的研发中，他们于2021年1月正式启动了PROTAC研发平台项目。

李翔博士还表示，PROTAC作为一种革命性技术，潜力非常大，尤其是在“不可成药”靶点和解决耐药性难题上非常值得期待。近年来随着学术界、产业界、投资界对PROTAC的前所未有的关注和投入，相信PROTAC不仅会迎来研发高潮，也会加快迎来药物上市，为许多患者带来新的希望。

PROTAC将颠覆传统药物研发理念，国内还有很大发展空间

未来百科：首先请李翔博士介绍下自己的背景和个人经历，以及加入保诺-桑迪亚的过程。

李翔：我本科就读于中国科学技术大学。毕业后获得中英友好奖学金（女皇奖学金）于1988年赴英留学，师从Chris Dobson教授 (英国皇家学会会员），1992年获得牛津大学博士学位。之后取得美国癌症研究所（CRI）一般免疫学或癌症免疫学研究博士后奖学金， 在斯克里普斯研究所（TheScripps Research Institute）Peter Wright教授（美国科学院院士）实验室完成了博士后研究。之后到了 Boehringer Ingelheim 在康州（CT）的北美研发中心，并在那儿工作了将近21年零8个月，主要致力于在免疫与炎症，心血管和代谢疾病领域的创新药发现。

我在2017年10月份加入保诺科技。保诺是一个美资公司，总部在圣地亚哥，我也是在那里入职的。入职不久后回到上海，负责保诺整个生物部门的运营，包括体外发现生物学，体内药理学与肿瘤学，抗体及细胞疗法。2020年保诺和桑迪亚合并后，我目前负责保诺-桑迪亚全球的生物部门。

未来百科：保诺和桑迪亚的合并是基于怎样的考虑？

李翔：保诺和桑迪亚的合并可以说是强强联合，保诺的强项是做 Discovery，也就是早期发现，桑迪亚也做早期发现，但桑迪亚的强项是做后期的药物开发。二者的合并有很大的互补成分。合并后就把药物发现的整个链条拼接得更强，这也是合并的一个主要考虑因素。从体量上来说，合并后的保诺-桑迪亚成为中国第三大CRDMO公司。
未来百科：根据你工作中的感受，中美之间在CRDMO产业上的差异在哪些地方？

李翔：我们在中国和美国都有运营，但我们主要还是立足于中国，中美之间就CRDMO服务来说，主要的差异还是在成本方面，美国的成本比较高。当然在美国有一些技术和资源上的优势。

未来百科：保诺-桑迪亚在今年1月布局了PROTAC研发平台，这是出于什么样的考虑？

李翔：PROTAC方法实际上已经在制药界火热了有好几年了。2001年就诞生了最初的想法，但当时基于短肽段的PROTAC稳定性太低，直到2008年改用小分子方法提高了活性和稳定性，这个时候PROTAC才真正起飞。

我大概是从2015年的时候开始关注PROTAC，从那时起就想做PROTAC，当时欧美几乎所有的大型药企也都开始关注PROTAC。2017年我回到中国以后，也一直在想着要做这个事情。实际上我们在2019年就已经开始了PROTAC的研发工作，2020年疫情期间，我们也一直在搭建PROTAC研发平台，在2020年的10月份左右平台已经完全建好了，并在今年1月份正式对外公布和推出。
未来百科：PROTAC研发平台是面向什么样的客户，能帮助他们解决什么样的问题呢？

李翔：PROTAC是一种完全不同的成药方式，它不是一个简单的技术平台，而是颠覆了传统的药物研发的理念。

传统的小分子药物，或是大分子的抗体药，都是通过与靶点结合，要么通过抑制，要么通过增强来发挥调控作用。而PROTAC则通过招募E3泛素连接酶到目标蛋白，对目标蛋白泛素标记，进而通过机体的蛋白酶体被降解掉，这不是抑制，而是把目标蛋白用化学手段降解掉。这个想法是非常有革命性的，很多重要靶点是有多功能的，比如同时具有酶学和与其他蛋白结合来调控生物信号，而这些功能域可能不重叠并相对独立，所以这类靶点对传统药物就显得 “Undruggable”，而PROTAC能从根本上解决这个难题。

PROTAC针对耐药性问题也有其独特优势，未来的应用将非常广泛，这也是PROTAC如今非常火热的原因。

在国际上，大型药企和不少Biotech都有所涉及，在国内，高校等研究机构，以及一些药企也在做。所以对于PROTAC，我们的客户是全球范围的，国内国外都有，而且需求很大。

未来百科：你们现在搭建的PROTAC研发平台，有哪些优势？

李翔：PROTAC技术其实整个过程非常复杂，因为它涉及到的生物学过程和化学过程都比较复杂。对于一些基本生物学技术，例如检测蛋白质降解，通常用的是 Western blot 的方法，但这种方法很慢，而且不能准确定量，对于发表论文来说是没有问题的。但是真正做药的话，定量是非常重要的。所以这方面存在很大的一个问题。

而我们现在建的PROTAC平台是高度定量的，而且它得到的信息是非常丰富的，不但可以实现定量，而且可以在活细胞水平上观察到不同时间点的蛋白降解情况，所以这个是一个非常有用的，而且比传统方法好很多的可实时定量检测的平台。
未来百科：你们是如何实现对蛋白降解水平的实时定量观察的呢？

李翔：简单来说，我们通过CRISPR基因编辑技术在基因组水平上敲入HiBiT萤光素酶小标签，使用多种方法在基因和蛋白水平上验证内源性目标蛋白的正确标记，建立可用于高通量筛选的敏感稳定HiBiT细胞株，并用阳性化合物和阴性化合物来进行终点检测和实时动态检测。实现对目标蛋白降解水平的定量检测，还能够实时观测到在不同PROTAC浓度下目标蛋白降解的速度和在最大降解值上维持的时间情况。

未来百科：你认为组建一个优秀的PROTAC研发团队，需要什么样的团队成员呢？

李翔：这个其实很难说有什么绝对标准，但我们目前的研发团队就非常优秀。我们整个体外生物研发团队由在诺华、强生等制药巨头工作多年的资深总监带领，其中实际负责搭建我们PROTAC平台的是一位留德博士、她在美国City of Hope 国家医学中心完成博士后研究，具有深厚的癌症及分子生物学科研背景，对CRISPR基因编辑等技术都非常熟悉。团队成员有毕业于约翰·霍普金斯大学、香港大学等著名学府，并在海外工作数年的科学家。

未来百科：目前有一些纯AI的团队来做PROTAC，你觉得这样纯AI出身的背景团队做PROTAC会面临哪些挑战？

李翔：AI人工智能应该可以有些帮助，但是很多AI技术基于大数据支撑，即使有先进的AI算法，没有足够的数据支撑，也难以有所突破。而目前国内PROTAC领域积累的数据还不够，如果说AI应用于PROTAC领域的话，估计最好、最有用的可能就是用来设计连接段（linker）了。

未来百科：在中国当前的环境下，PROTAC研发平台会面临最大的挑战是什么？怎么去解决突破这些挑战呢？

李翔：很多东西是要实战的，做PROTAC最关键的一个问题是，做出来的PROTAC到底降解了目标蛋白没有，这个问题要把它定量的解决，定量解决后，在优化的过程中，才能真正的、有效的去推进项目。我们现在建立的平台能够非常有效的给客户回答这个问题，所以这是我们这个平台的最大优势。我前面说了一些，我们的PROTAC平台不仅可以定量目标蛋白降解情况，而且随时间实时观测动态变化。
除此之外，PROTAC本身还面临很多挑战，PROTAC需要用到泛素化酶，而人体一共有超过600种泛素化酶，但目前真正用到PROTAC技术中的只有13种，这还是算上了泛素化酶的亚型。而至于国内，就更少了，所以整个PROTAC领域还有很大的发展空间。

还有一个挑战就是，整个PROTAC的分子量很大，远超一般的小分子药物，过大的分子量也会带来许多问题，过大的分子量难以进入细胞，进入细胞后PROTAC和传统药物分子作用机制也不一样，所以药物代谢动力学等等也不一样，这些都还有很长的路要走，这些也是国内现在跟国外做得最好的PROTAC公司的主要差距。

未来百科：你认为目前PROTAC领域做的最好的是哪家公司呢？

李翔：PROTAC领域国际上做的最好的毫无疑问是Arvinas公司，这家公司的创始人正是PROTAC技术的发明人，耶鲁大学的Craig Crews教授。Arvinas公司已经在纳斯达克上市，该公司的PROTAC药物也是目前最领先的，已经进入临床2期，分别是靶向雌激素受体的治疗乳腺癌的ARV-471，以及靶向雄激素受体的治疗前列腺癌的ARV-110。

未来百科：你在国外工作多年，如今选择回国的原因是什么呢？

李翔：我在美国做创新药研发多年，熟悉很多靶点，也积累了大量做新药的实战经验。近年来，可以明显感觉到中国的蓬勃发展，尤其是生物医药领域的发展红红火火，我觉得有很多机会可以更好地利用我多年做药的经验和感悟，为建立成熟的中国创新药研发产业做出贡献。
最后，李翔博士表示，PROTAC作为一种革命性技术，潜力非常大，尤其是在“不可成药”靶点和解决耐药性难题上非常值得期待。近年来随着学术界、产业界、投资界对PROTAC的前所未有的关注和投入，相信PROTAC不仅会迎来研发高潮，也会加快迎来药物上市，为许多患者带来新的希望。