“昼夜颠倒”会让男性的免疫系统过度反应，更易发生感染

在过去十多年里，人类生活因工作形式的多样化而发生了巨大改变。尤其是互联网的出现，让许许多多人脱离了传统的“朝九晚五”。除了更常见的“两班倒”以外，还有大量人涌入到了新兴职业，如没日没夜的直播、带货、代驾、出租车和专车等，还有那些夜里迟迟不肯睡，白天迟迟不肯起床的人。然而，昼夜颠倒的作息时间会扰乱人体昼夜节律（生物钟），导致睡眠-唤醒周期和进食模式出现紊乱，这可能会带来很严重的健康问题。

近日，发表在《PLOS Computational Biology》上的一项研究中，来自加拿大滑铁卢大学的研究人员模拟了生物钟和免疫系统之间的相互作用，阐明了不规律的作息时间与免疫系统受损有关，进而影响了身体抵抗感染的能力。而且，这种影响还存在性别差异。因此，还是朝九晚五的工作模式好，哪怕你是“996”，哪怕你是“007”，只要别昼夜颠就好。

众所周知，生物钟对免疫系统有着重要的影响。因此，昼夜节律紊乱对免疫细胞功能、宿主防御和炎症的影响尤其令人关注。已有研究发现，免疫应答的强度在一天当中会发生变化，核心时钟基因的失调会导致炎症性疾病或免疫缺陷。

为了更好地理解“颠倒黑白”的生活导致免疫减弱的机制，研究人员开发了一个与急性炎症模型相结合的哺乳动物肺生物钟模型，其中包括核心时钟基因及其相关蛋白质，以及促炎和抗炎介质的调控机制等，再现了肺中时钟基因的表达以及对不同剂量脂多糖的免疫反应，以模拟生物钟和免疫系统之间的相互作用。脂多糖（LPS）是一种内毒素（Endotoxin），当其作用于人类或动物细胞时，就会表现出多种生物活性。

此外，研究人员为雄性和雌性各建立了一套模型。通过调整这些模型的时钟，他们可以模拟各种昼夜节律变化如何影响健康结果，包括时钟基因和蛋白质表达的性别特异性改变。

在正常情况下，该模型显示，由于抗炎细胞因子白细胞介素10（IL-10）的动态变化，宿主昼夜节律显示为在CT12（活动期）比CT0（休息期）对脂多糖更加敏感；并确定了REV-ERB蛋白是IL-10昼夜节律活动的关键调节因子。

此前有研究显示，在昼夜节律紊乱的啮齿动物中，研究人员观察到时钟基因Bmal1转录水平持续降低，脂多糖的加入导致了更强的炎症反应和更高的死亡率。

在这项研究中，研究人员对脂多糖最低和最高剂量敏感度的时间逆转模式（昼夜颠倒）进行了模拟，以阐明昼夜节律紊乱改变免疫反应取决于感染的时间和生物体的性别。

当在休息期（CT0）开始时给予脂多糖时，模型预测，与雌性相比，昼夜节律紊乱的雄性动物促炎细胞因子白细胞介素6（IL-6）和TNF-α的产生增加。在昼夜节律紊乱的雄性小鼠和大鼠的实验中也显示了类似结果。模型显示，这种强烈的反应也在雌性动物中有所体现，这是由于8小时的昼夜节律提前中断，使其生物钟重置到活动期的中间阶段；但雌性的变化仍然相对接近基线。动物实验显示，与雄性大鼠不同的是，雌性大鼠昼夜节律基因CRY的上调减少了促炎细胞因子TNF-α和IL-6的产生，而REV-ERB的下调导致抗炎细胞因子IL-10水平增加，因此更高水平的IL-10抑制了IL-6。总之，昼夜节律紊乱的大鼠在休息期接受脂多糖后存在更多的组织损伤，而且，雄性比雌性更严重。

也就是说，对不同时间发生的感染，免疫反应是不同的。正常情况下，我们该睡觉的时候是最不易被感染的，所以免疫系统也没有为感染做准备。然而，在应该休息的时间工作（昼夜颠倒），免疫系统却无法跟上这个步伐。在免疫系统减弱的情况下，身体很容易受到伤害，而且，个体性别也会影响感染的严重程度。

总的来说，该研究显示，雌性和雄性在整个昼夜节律中存在差异，雌性产生的促炎细胞因子比雄性少；对于感染反应的严重程度来说，雄性会更易受到伤害。

研究人员认为，该模型可以作为一个综合模型的重要组成部分，以从机制上理解夜里工作介导的昼夜节律紊乱是如何影响炎症和其他生理反应的。

研究通讯作者、滑铁卢大学应用数学、计算机科学、药学和生物学教授Anita Layton说：“由于我们的免疫系统受到昼夜节律的影响，免疫反应能力也会随着一天中的时间发生变化。上床睡觉前的时间是抵抗感染最差的时间，而且与女性相比，男性的免疫系统更容易反应过度，而这会增加他们在发生不合时宜的感染后患败血症的风险。”

论文链接：

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1008514