Sci Trans Med | 抗体—药物联合治疗三阴性乳腺癌

　　责编 | 酶美

　　乳腺癌是女性最常见的一类癌症，据世界癌症研究基金会统计，去年全世界共诊断出200多万例乳腺癌。除组织学特性不同以外，不同类型的乳腺癌还具有不同的生物学特性：是否存在雌激素受体 （ER） 、孕激素受体 （PR） 和人表皮生长因子受体2 （HER2） 等受体。这些特征影响癌症表征和所需治疗方式。三阴性乳腺癌约占全部乳腺癌病例的15%，通常影响40岁以下和具有BRCA1基因缺陷的女性。这种乳腺癌只表达低水平或者不表达ER、PR或HER2受体，具有很强的侵袭性，且复发率高，患者生存率较低。现在对三阴性乳腺癌的治疗方法很有限，主要是化疗和PARP抑制剂。最近二年，美国FDA陆续批准了针对局部晚期或转移的三阴性乳腺癌的肿瘤免疫检查点抑制疗法，如PD-1和PD-L1抗体。但是由于肿瘤的免疫逃逸机制和肿瘤微环境的复杂性，免疫检查点抑制疗法往往并不奏效。现有临床数据显示只有10-20%的三阴性乳腺癌对免疫治疗有好的响应。

　　现有的针对HER2的治疗药物，如抗体trastuzumab和与此相关的抗体-药物偶联物T-DM1，只对HER2阳性高表达 （免疫组化染色3+） 的乳腺癌有效，而对于HER2表达低水平 （肿瘤组织免疫组化染色IHC 1+或2+） 的乳腺癌无效，其中主要包括大部分的三阴性乳腺癌。三阴性乳腺癌药物研发的方向主要集中在二个方面: 一是找到新的靶点蛋白。其中最主要的进展是TROP-2抗体的临床应用。与其他包括HER2阳性的乳腺癌亚型相比，在激素受体阳性/ HER2阴性 （HR + / HER2-） 和三阴性乳腺癌中，TROP-2的表达要高得多。TROP-2过表达在非小细胞肺癌 （NSCLC） 中也很常见。FDA加快批准了Immunomedics公司的sacituzumab govitecan (Trodelvy) ，这是第一种靶向TROP-2抗原的抗体-药物偶联物。Trodelvy适用于治疗已扩散至身体其他部位的复发性或转移性三阴性乳腺癌；二是日本Daiichi Sankyo公司的trastuzumab deruxtecan (Enhertu) ，他们主要提高了这个抗体-药物偶联物中的药物抗体比例 （DAR） ，从而增加了药物对肿瘤细胞的杀伤活性。此药物主要应用于不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌 （接受过两种或多种先前基于抗HER2方案的治疗） ，以及已接受过治疗或转移性的HER2阳性胃癌。但所有这些药物的治疗都不是基于三阴性乳腺癌本身基因和遗传特性的精准治疗，而且对于治疗的效果缺乏必要的生物标记分子和疗效的预测性。

　　印第安纳大学医学院和Simon综合癌症中心的Xiongbin Lu领导的团队早在2015年的Nature上发表题为TP53 loss creates therapeutic vulnerability in colorectal cancer的研究工作，首次发现人类最重要的抑癌基因之一TP53的单拷贝缺失在各种癌症中非常普遍，而缺失的DNA片段不仅仅只有TP53，还包括其他基因。他们发现了其中的一个细胞生存所必需的基因POLR2A，此基因编码负责信使RNA合成的RNA聚合酶的最大亚基，也是酶生化活性必要的亚基。TP53和POLR2A在第17号染色体DNA上的距离非常近，所以带有TP53单拷贝缺失的几乎所有癌细胞都带有POLR2A基因的共缺失，这使得癌细胞表达的POLR2A蛋白比正常细胞要低二倍以上。癌细胞的POLR2A虽然还足以维持它们的复制和存活，但对进一步的POLR2A抑制非常敏感。这个重要的发现提供了一个全新的视角开发针对TP53的治疗方案。

　　作为上述重要发现的转化和药物研发，2021年2月10号Xiongbin Lu团队在Science Translational Medicine发表了题为Targeted immunotherapy for HER2-low breast cancer with 17p loss的论文。该研究报道了针对带有染色体17p缺失的乳腺癌的新型精准治疗药物。

　　基于对乳腺癌基因组的生物信息分析，该研究发现绝大多数的单拷贝TP53缺失片段其实包含整个17号染色体短臂 （17p） 。17p单拷贝缺失在乳腺癌中非常普遍，大约占51.6%，而其中41.9%的三阴性乳腺癌也有这个缺失。除了TP53和POLR2A基因之外，17p片段包含了908个基因 （348个编码蛋白的基因和其他非编码RNA基因） 。

　　
近期Scott Lowe和Yu Liu研究组揭示了肿瘤中17p缺失和肿瘤生长、代谢和转移相关。在本文中Lu研究组开发了一个新的去卷积 （deconvolution） 计算生物学工具，可以利用乳腺癌基因表达数据库分析出肿瘤中免疫T细胞的浸润和活性。他们发现17p缺失和T细胞的低浸润和低活性相关，以及可能导致的免疫逃逸机制，从而解释了为什么这类肿瘤病人的生存期比较短。

　　鹅膏覃碱毒素 （a-amanitin） 是POLR2A的特异小分子抑制物，但是由于它的肝毒性，不能直接由于临床药物使用。把鹅膏覃碱和特异肿瘤抗体偶联可以显著提高药物的靶向性，同时可以克服它的肝毒性。新型抗体-药物偶联物T-Ama就是利用HER2抗体trastuzumab和鹅膏覃碱偶联。虽然三阴性乳腺癌被认为是HER2阴性，但其实包含了多达80%的肿瘤表达低至中等水平的HER2 （IHC 1+或2+） 。这些三阴性乳腺癌对常用的trastuzumab偶联药物T-DM1不敏感，但是含有17p缺失的三阴性乳腺癌细胞在HER2低水平表达的情况下对新药物T-Ama非常敏感， 比T-DM1yao高几十倍乃至上百倍。体内药物实验也确认T-Ama对这些三阴性乳腺癌极好的抗肿瘤活性，而且用人源性癌组织移植瘤模型显示，T-Ama可以杀死T-DM1抗性的HER2低水平表达的三阴性乳腺癌。另外很重要的一点，T-Ama杀死肿瘤细胞同时诱发免疫原性细胞死亡 （immunogenic cell death） 。这使得T-Ama药物可以和肿瘤免疫检查点抑制剂联用，从而极大地增强了免疫治疗的效果。T-Ama这个作用在免疫系统完全的三阴性乳腺癌小鼠模型上得到了验证。最后，在小鼠和食蟹猴模型上显示了T-Ama药物的安全性。

　　由于三阴性乳腺癌的治疗手段很有限，T-Ama药物的研发对于临床治疗有非常重要的意义。T-Ama药物不仅实现了对于含17p缺失的HER2低表达的肿瘤的精准治疗，而且由于可以显著提高现在普遍使用的免疫检查点抑制剂的治疗效果。还有重要的一点是，鹅膏覃碱毒素作为一种新型的药物，它的作用机理和以前在抗体偶联物中普遍使用的微管抑制剂或DNA复制抑制剂不同。鹅膏覃碱毒素的活性不依赖于癌细胞的复制增殖，即使是复制不活跃的肿瘤干细胞和抗药性肿瘤细胞也对这种毒素敏感。