来源：检验医学网
作者：王学晶
单位：民航总医院检验科
导语
药源性甲状腺疾病与损伤越来越受到医生们的关注。根据全国31个省市自治区最新流行病调查，我国各种甲状腺疾病的患病率：临床甲亢0.78%，亚临床甲亢0.44%，临床甲减1.02%，亚临床甲减12.93%，自身免疫甲状腺炎14.19%，甲状腺结节20.43%[1]。这其中有多少为药源性疾病尚不明确，但呈现一个上升趋势。本文综述了临床常见导致药源性甲状腺功能异常的场景，以期引起医生们的关注和重视。在进行相关疾病治疗的同时，有必要进行甲状腺功能的监测，有严重的损害发生时需考虑换药或停药，以及进行相关科室的会诊决定是否进行甲状腺方面的治疗。如果存在甲状腺基础疾病，则更应重视其他药物对于甲状腺疾病病情的影响。
一、药物导致甲状腺异常的基本机理
药物可以通过影响垂体促甲状腺素（TSH）的分泌、甲状腺激素的合成与分泌，影响体内脱碘酶的活性，改变甲状腺激素的代谢途径、干扰甲状腺激素在外周的转运、加剧自身免疫反应及直接的甲状腺毒性等多种途径和方式导致甲状腺功能异常，甚至诱发严重的药源性甲状腺疾病。此外，某些药物还可干扰甲状腺功能减退患者的激素替代治疗，甚至有些药物可以通过多个途径导致甲状腺的异常。
图1 正常甲状腺的控制、合成、释放、转运和代谢
TheNew England Journal of Medicine August 22, 2019 P750
图2 药物干扰甲状腺的各个环节
TheNew England Journal of Medicine August 22, 2019 P752
二、药物导致甲状腺功能异常的几种机制[2]
三、几类药物致甲状腺异常的主要表现
1、含碘药物与制剂（心内科、影像科等）
国际卫生组织推荐每日最佳摄碘量为150ug，若摄入碘过多则通过两个方面导致甲状腺损伤：一是通过碘阻滞效应（Wolff-Chaikoff）和“脱逸”现象的共同作用, 造成胶质性甲状腺肿。Wolff-Chaikoff效应可以在碘过量时有效地抑制碘化反应, 从而防止甲状腺合成过量的甲状腺激素。然而Wolff-Chaikoff 效应只持续数天。随后, 机体通过一定的机制使甲状腺过氧化物酶（TPO）的活性恢复, 重新合成大量的甲状腺激素, 这就是“脱逸( escape)”现象，而此时甲状腺激素的释放受阻, 从而呈现胶质性甲状腺肿。二是可以诱发自身免疫反应和甲状腺细胞的凋亡。高碘是诱发自身免疫性甲状腺疾病的重要因素，除改变甲状腺球蛋白（TG）抗原性外，还可导致自由基损伤，抑制TPO的活性的同时,直接损伤细胞膜，释放细胞因子，诱发自身免疫，表现为甲状腺功能减退。类似地，同位素扫描或放疗时放射性131I会对甲状腺造成辐射损伤，出现甲状腺功能减退。
胺碘酮是呋喃类结构含碘化合物，当前最常用的广谱抗心律失常药物，它既可诱发甲状腺毒症，又可诱发甲状腺功能减退。其甲状腺毒症分为两型：I型是由于胺碘酮中高浓度的碘导致甲状腺激素合成过多；II型是由于胺碘酮对甲状腺滤泡细胞的直接毒性，释放出过量的甲状腺激素。约15-20%服用胺碘酮的患者可出现甲状腺异常，因此，在胺碘酮治疗前和治疗中均需对甲状腺功能进行监测，以及时发现和处理。[3-5]
甲状腺癌行手术或放射碘治疗后，需定期检测甲状腺球蛋白抗体（TgAb），以监测甲状腺癌复发。[3][10]。
2、抗肿瘤药物
酪氨酸激酶抑制剂如索拉非尼、伊马替尼等，是目前癌症靶向治疗较常用的药物，这类药物可引发临床或亚临床甲状腺功能减退（发生率分别为32%-85%，95%以上）、一过性甲状腺毒症（24%）和持续性甲状腺功能亢进（5%）。该药物引起甲状腺功能异常的原因与直接毒性作用、抑制TPO活性以及抑制甲状腺内血管生成导致损伤性甲状腺炎有关。由于甲状腺功能异常多发生在最初的几个治疗周期，故建议在酪氨酸激酶抑制剂治疗的前4个周期的第1天和第28天监测甲状腺功能。[6- 8]
有研究显示，免疫靶向药物抗CD52单抗（阿仑单抗）治疗的患者中41.1%发生了甲状腺功能异常，其中71.6%为Graves病，其机制可能与免疫重建自体耐受的丧失有关。建议在治疗前和治疗后2-3个月规律监测TSH。[2][8]
免疫检查点抑制剂（CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂等）可引起自体免疫耐受的下降，从而导致部分患者甲状腺功能异常，表现为短暂无痛性甲状腺炎并伴有甲状腺功能减退，而Graves病很少发生。甲状腺功能减退多在治疗后数周出现，通常是不可逆的。[2][9]
3、干扰素α 等药物的免疫治疗 （感染科、血液科、肿瘤科等多学科）
干扰素是一组具有广谱抗病毒繁殖、干扰肿瘤细胞生长及免疫兴奋作用的蛋白质，临床用于多种疾病的治疗。干扰素治疗慢性病毒性肝炎诱发甲状腺功能异常较为常见，多为破坏性或免疫性甲状腺炎，其机制与激活和加剧自身免疫反应有关。干扰素治疗患者甲减的发病风险为2％-10％，若伴有TPO抗体阳性，甲减风险升高4倍。故建议干扰素α治疗前监测TSH及TPO抗体，如抗体阳性则需加强监测TSH。[6][8]
总结
在药物研发日新月异的当下，药源性甲状腺疾病的发生屡见不鲜。各种药物可通过不同途径对甲状腺功能造成影响，而在患者原发病的掩盖下，甲亢或甲减的临床表现易被忽视或混淆为治疗相关不良反应，从而误导治疗决策。有时不当的处理，远比甲状腺疾病本身危害更大。临床医生需增强药源性甲状腺疾病的认识，重视甲状腺功能的监测。在可能影响甲状腺功能的药物治疗前，对患者基线水平进行检测，评估药源性甲状腺疾病的风险，并在随后的治疗中定期监测甲状腺功能。
作者简历
王学晶 北京民航总医院检验科主任
毕业于北京大学医学部，博士学位，主任医师。北京大学医学部副教授，硕士研究生导师。主持和参与多项国际多中心、国家、省部级教学和科研课题，发表论文数十篇,参与撰写、修改和讨论多项国家及行业标准。
学会任职：世界华人检验与病理医师协会委员；中国老年医学学会检验医学分会委员；北京市临床实验室质量控制与改进委员会委员；北京医学会检验医学分会委员；北京医师协会检验医技师分会理事；北京中西医结合学会委员
【参考文献】
[1]李洋, 滕卫平,滕晓春.看懂甲状腺功能化验单：甲状腺功能指标异常的临床解析.[J]中华内分泌代谢杂志,2020,36(05) : 448-452. DOI: 10.3760/cma.j.cn
[2]Henry B. Burch, M.D.Drug Effects on the Thyroid [J].The new England journal of medicine August 22, 2019：749-754
[3] 谷秀莲,窦京涛. 药源性甲状腺功能异常[J]药品评价,2013年第10卷第15期:17-21
[4] 徐韬, 安家璈, 胡俊峰.高碘致甲状腺损伤的机制研究进展[J]国外医学卫生学分册 2003年第30卷第6期:337-341
[5]黄琨,张少玲, 刘品明.胺碘酮与甲状腺功能异常. [J]岭南急诊医学杂志2014年4月第 19卷第2期:161-165
[6]胡欣,陈国芳,刘超.抗肿瘤药物对甲状腺功能的影响. [J]国际内分泌代谢杂志2017年 1月第3 7卷第1期：27-30
[7] Francesco Torino, AgneseBarnabei, Rosamaria Paragliola, et al.Thyroid Dysfunction as an Unintended SideEffect of Anticancer Drugs[J]. Thyroid,2013,23(11):1345-1366.
[8] 连小兰.药源性甲状腺疾病. [J] 药品评价2014年第11卷第11期:18-21
[9] Chang LS, Barroso-Sousa R,Tolaney SM, Hodi FS, Kaiser UB, Min L. Endocrine
toxicity of cancer immunotherapytargeting immune checkpoints. Endocr Rev 2019; 40: 17-65.
[10]中华医学会内分泌学分会,《中国甲状腺疾病诊治指南》编写组.中国甲状腺疾病诊治指南——甲状腺疾病的实验室及辅助检查[J].中华内科杂志,2007,46(8):697-702.
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