关于化学仿制药质量标准的一些看法

本人从事药物研发工作六年多，具体参与过5个仿制药的研发申报过程，做过合成工艺开发与验证、制剂工艺优化与验证、质量研究等工作，对于整个药物研发流程有一定的了解。本人就仿制药质量标准有一些浅显的看法，不足之处还望各位同行批评指正。

一、化学仿制药质量标准的来源

对于仿制药而言，质量标准来源明确，有较多的可以参考的地方，如原研进口注册标准、原研厂家COA，如果药典有收录，可参考药典。年代较为久远的也可参考现有指导原则或同剂型质量标准。

二、参考的质量标准一般属于货架期标准

关于这一点，不难理解，质量标准分为放行标准和货架期标准，放行标准一般是生产出成品后必经的一道程序，只有满足放行标准的情况下，才可以出厂销售。总的来讲，货架期标准一般宽于放行标准。我们拿到的原研进口注册标准、药典标准基本都是货架期标准。但原研厂家COA未必是货架期标准，一般情况下，原研厂家COA属于原研制剂的出厂放行标准，一般是较进口注册标准严的。有时候我们会发现进口注册标准于原研制剂附带的COA有差异，就是因为放行标准和货架期标准的差异，当然也有其他一些原因，如供应地域不同而出现不同的标准，但COA体现的只有一种。

三、化学仿制药质量标准的初步建立

做仿制药前的准备工作之一就是及时查询参比制剂相关信息，这个可以通过查询药品审评中心发布的化学仿制药参比制剂目录及时了解国内参比制剂遴选情况，或可以通过原产地药品监督管理局官网查询相关信息。有条件的可及时购得少量原研样品供前期研究使用。

首先需要根据相关指导原则明确相关质量研究项目，根据搜集到的信息初步明确相关研究项目的基本限度要求。

如该原研制剂上市较早，其提供的COA或搜集到的标准与现有相关指导原则差异较大，建议根据现有相关指导原则进行调整，具体可搜索同类型制剂根据现有相关指导原则制定的质量标准正式版或征求意见稿。

四、化学仿制药的质量研究对比，质量标准确立过程

1、质量研究分析方法的建立与验证

对于进口注册标准和国内外药典明确的分析方法，同时拥有几种可参考方法时可进行对比研究后初步拟订分析方法及制定限度，并进行验证。若无法得到进口注册标准或国内外药典尚未收录该原研制剂，一般可通过购买原研制剂时提供的厂家COA得知限度要求，根据药物处方及原料药相关特性，开发相应的分析方法并进行初步验证。

由于自主开发的方法与原研本身的分析方法具有一定的差异性，在限度要求上可能会产生一定的差异性，需要通过前期质量对比研究调整相关限度，不能以仿标准的形式套用原研厂家COA上的限度。对于指导原则新增加的项目，应参考指导原则提供的一般限度要求，自主开发相关分析方法或参照同剂型相关质量标准中提及的分析方法进行确认或优化，并进行验证。

2、质量对比研究

质量对比研究大致可分为以下几个阶段：

（1）处方工艺摸索与优化

处方工艺摸索与优化的过程也伴随着分析方法开发与优化的过程，在此过程中可先使用工艺摸索中所得的小试样品分析方法的的开发与优化，当分析方法初见成形后，可使用该方法检测原研样品，初步了解原研样品的相关结果，必要时可进一步优化分析方法使能够适用于测定自制样品和原研样品。根据实际测定原研样品的结果，进一步优化工艺，使限度与原研一致或优于原研样品，一般情况下应优于原研样品，因原研样品已于相应规定条件下放置了一段时间，其质量与刚出厂时相比可能会有所下降。

（2）工艺确认与验证

此阶段应开始着手准备至少三个批次的参比制剂供质量对比研究，分别应为临出厂最近批次、效期内批次和近效期批次。在制得工艺确认批次样品后，应及时进行分析方法的验证，确保分析方法的适用性。具备条件的应提前检测临出厂最近批次的参比制剂样品，对比工艺确认批次样品与参比制剂样品质量是否一致，若质量不如参比制剂，则可适当进行优化后进行再确认。

从现在药物研发的成本来讲，这样做是避免工艺验证时更大的损失的一种有效方法。在进行至少三批工艺验证后，应当检测效期内批次和近效期批次参比制剂，观察其放置随时间推移质量的变化情况，为后面的稳定性相关考察提供参考。在工艺确认时应当初步制定质量标准草案（放行标准），以临出厂最近批次的参比制剂样品的检测结果作为参考，制定相应限度要求。根据三个批次参比制剂的检测结果及提供的相应的COA或搜集到的标准，可制定相应的质量标准草案（货架期标准）。

（3）稳定性考察

一般情况下，应使用一批次临出厂最近批次的参比制剂样品与三批次验证样品同时开展加速实验。不能使用离出厂时间较长的效期内参比制剂或近效期参比制剂进行比较，因为拿老人与小孩比较，这本身并不科学。

3、确定质量标准

在经历过以上过程后，需最终确定一份自研样品的质量标准草案（放行标准和货架期标准）。其中的货架期标准则是提交的质量标准草案。

五、化学仿制药质量标准建立的一些误区

1、照搬进口注册标准、药典标准或COA上的限度要求

这是一个经常出现的问题，有了标准，便可以直接套用标准，这是一个较大的误区，主要从以下几个方面可以体现：

第一便是标准的时效性，有很多参比制剂是几年前就有的，随着国内新发布的指导原则快速的补充优化，当时的标准不一定能够满足现在的要求。

第二便是风险较高，因为药典标准、进口注册标准基本体现的是货架期标准，对于那些放置过程中质量变化较为明显的药物，若最初的检测结果刚好满足进口注册标准或药典标准，那稳定性放置时则有极大的风险。

第三，仿制药不可随意仿标准。举一个简单的例子：有关物质检测方法是自己开发建立的，与原研方法有较大差异，但最终定的限度要求与参比制剂COA上的限度一致，本人认为是不可取的，因为有可能校正因子的差异巨大，最终计算所得的结果（如按照峰面积归一化计算的结果）是有巨大的差异的，虽然最终限度看似一致，但由于自己建立的方法杂质响应值较小，导致实际杂质含量超标。

2、货架期标准即放行标准

从研发初期到稳定性考察，仅有一个标准，即货架期标准，这种方式极有可能导致稳定性放置过程中质量出现较大问题。

3、由稳定性结果推测放行标准和货架期标准、由货架期标准推测放行标准

以上这两种方式均不可取，由稳定性结果推测并不符合质量对比研究的相关要求，最终得到的质量与参比制剂可能差异巨大。知道货架期标准，但事先未进行初步的质量对比，由货架期标准前推一个放行标准，完全没有科学依据。

在这里举一个简单的例子：货架期标准规定有关物质限度要求为某一单杂限度为不得过1.0%，由此前推放行标准单杂限度不得过0.95%，但该药物在放置过程中，这一单杂含量上升的趋势非常明显，很容易在规定放置条件下降解产生，在参比制剂规定的效期内该杂质可从原本的0.4%上升至0.8%。由此可以看出，由货架期标准推测放行标准的方法是有较大风险的。

来源：药事纵横，作者竹鹤

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