侵袭性真菌感染，更适合儿童的药物来了——伏立康唑干混悬剂中国上市

2020年6月6日，儿童抗真菌治疗迎来了更具针对性的药物选择，伏立康唑（威凡）干混悬剂在中国上市，为临床抗真菌治疗提供了更适合儿童的药物之选。儿童呼吸、血液、药学、感染和领域专家学者共聚云端，在上海交通大学附属儿童医院陆权教授，首都医科大学附属北京儿童医院王天有教授的主持下，首都医科大学附属北京儿童医院赵顺英教授、中山大学孙逸仙纪念医院方建培教授、复旦大学附属儿科医院李智平教授畅谈儿童侵袭性真菌感染的治疗策略，此处整理成文，以飨读者。

主席致辞

陆权教授致辞：作为国内已上市唯一针对2岁及2岁以上儿童患者侵袭性真菌病（IFD）的干混悬剂，伏立康唑干混悬剂带来了全新的治疗理念，为2岁~12岁侵袭性真菌感染患儿带来了更多治疗选择。

王天有教授致辞：伏立康唑干混悬剂在中国上市，使儿科呼吸、血液、肿瘤等领域的专家有更有力的武器去救助更多的患者。

辉瑞公司抗感染领域新兴市场部孔从宁总监：为临床医生和药师提供更加有效的药物是制药企业的职责所在，“以患者为中心”是辉瑞公司的核心价值观，伴随着伏立康唑干混悬剂的上市，希望能为临床医生提供更多的治疗武器，也希望为儿童患者带来更好的治疗。

大会报告撷粹

从药代动力学谈伏立康唑的优势

不同年龄段儿童具有各自特殊的生理特点，其药代动力学（吸收、分布、代谢、排泄）与成人存在差异，直接使用成人药品存在缺陷。

小肠是药物吸收的主要部位，儿童患者胃PH高，胃排空时间的减慢会减少药物的吸收，液体的排空速度快于固体，这也是伏立康唑选择干混悬剂相对于片剂剂型更适用于儿童的重要原因之一。

此外，成人药品的规格是根据成人的常用剂量而制备的，在此基础进行折算，往往难以确保准确分配剂量，还会破坏原制剂的剂型特点，影响药物的吸收。部分药物存在异味，儿童难以下咽。部分药物则由于片型过大，儿童吞咽困难，易引起恶心、呕吐。以上因素都降低了用药的依从性。这些药代动力学、剂量、剂型、药物特征等问题，都提示我们，对于儿童患者，需要给予个性化、针对性的药物治疗。在临床实践中，可以考虑借助治疗药物监测手段应用实现个体化药物治疗。

作为众多指南推荐的侵袭性曲霉菌病的优选治疗药物，伏立康唑应用也有需要特别关注之处：①由于儿童患者伏立康唑清除率更高，应用时需要更高的剂量；②基于儿童患者的用药特点，需要适合儿童患者的剂型。伏立康唑干混悬剂的上市恰好满足了以上需求。已有研究提示，儿童患者接受口服混悬剂治疗后，可以有效达到目标治疗浓度，专为儿童研发的干混悬剂也更能满足剂型、剂量和药物特征的需求，因此已获得了国际相关指南的优先推荐。期待此剂型在国内上市后，助力儿童的个体化治疗，提高侵袭性曲霉菌病治疗疗效，给患儿带来更好的预后。

移植患儿的侵袭性真菌感染，怎么治？

IFD是免疫抑制患儿和住院患儿发病和死亡的重要原因；随着免疫抑制剂的广泛应用，儿童IFD患者数量显著增加。异基因造血干细胞移植是罹患侵袭性真菌感染的重要基础疾病，其中烟曲霉是儿童侵袭性曲霉菌病最常见的致病真菌。鉴于儿童侵袭性曲霉病有超过50%的高死亡率，对其进行及时的检测和治疗显得更为重要。

由于儿童患者、特别是5岁以下患儿中很难见到成人患者的典型真菌感染影像，因此更需要关注肺部非特异影像学表现，高危患者出现典型或非典型渗出、结节、团块病变时即应立即开始抗真菌治疗。GM检测、血液培养等也是重要的辅助检测手段，可以联合应用。

在治疗方面，欧洲临床微生物与感染性疾病学会(ESCMID)/欧洲医学真菌学联盟(ECMM)《新生儿及儿童侵袭性曲霉病诊治指南》、中国儿童血液系统疾病及恶性肿瘤IFD诊疗建议等权威指南，均优先推荐伏立康唑用于儿童侵袭性曲霉病的治疗和预防。其中，ESCMID指南推荐伏立康唑用于2岁以上儿童患者异基因造血干细胞移植高危患者的侵袭性曲霉病预防（A级推荐）。

需要明确的是，儿童患者药代动力学与成人存在差异，需要更高的伏立康唑暴露剂量，负荷剂量为9 mg/kg q12h（静脉输注），维持剂量为8mg/kg q12h（静脉输注）或9mg/kg q12h（口服，最高350 mg）。

已有研究分析了伏立康唑治疗儿童侵袭性曲霉病的有效性和安全性，发现其有效率为64.3%，与成人类似，12~18岁的高年龄组有效率更高（77.8%，图）。其常见不良反应也与既往报道一致。

图 伏立康唑有效治疗儿童侵袭性曲霉菌病

儿童肺部侵袭性真菌感染，有何新进展？

近年来我国侵袭性真菌感染发病率逐年增加，念珠菌和曲霉菌是主要致病菌，其诊断依据包括宿主（高危因素）、临床证据、微生物学证据、组织病理学证据等。

• 高危因素 包括初发或复发的血液恶性肿瘤、异基因造血干细胞移植、粒细胞、接受肿瘤或自发性免疫疾病的糖皮质激素治疗、接受其他免疫抑制治疗、免疫缺陷疾病（如慢性肉芽肿性疾病）、实体器官移植（如心脏或肺移植）、持续的中性粒细胞缺乏、病毒感染后、气管插管和机械通气等。免疫功能正常的患者，也可能因为吸入大量超过机体抵抗力的真菌孢子而发病。

• 临床证据 包括以下常见症状，①发热、咳嗽和肺部体征经抗生素治疗无好转，或出现新的发热、咳嗽和肺部体征，②影像学提示肺部病变经抗生素治疗无好转，或肺部出现新的非原发病的浸润影，可能表现为早期出现胸膜下密度增高的结节实变影和（或）楔形实变影、团块状阴影，病灶周围可有晕轮征。数天后肺实变区可出现液化、坏死，出现空腔阴影或新月形空气征。

• 辅助检查证据 需要注意以下有临床诊断意义的结果。①合格痰标本直接镜检发现菌丝，且培养连续2次以上分离到同种真菌。②支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性。③合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养发现新生隐球菌。④血液标本曲霉半乳甘露聚糖抗原（GM）检测连续2次吸光指数（I）值>0.8或单次I值>1.5。⑤血液标本真菌细胞壁成分1,3-β-D葡聚糖抗原（G试验）连续2次阳性。⑥血液或支气管肺泡灌洗液隐球菌抗原阳性。

• 治疗 对于肺念珠菌病的治疗，病情较轻者或对氟康唑敏感者，首选氟康唑。氟康唑耐药或病情较重者，可根据病情选用两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净、伊曲康唑。侵袭性肺曲霉病的治疗，可选择伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬净、两性霉素B，病情重者可首选伏立康唑治疗，也可联合两种抗真菌药物治疗。

专家同时指出，在用药时需要注意儿童患者药代动力学与成人患者的差异，这也是伏立康唑选择干混悬剂的重要原因之一。目前研究结果提示，儿童患者应用伏立康唑治疗侵袭性曲霉菌病有良好的疗效与安全性。国内学者的一项研究提示，应用伏立康唑后侵袭性曲霉菌病患儿的平均退热时间显著更短，疗效更高（表），不良反应更少。

表 三种药物有效率对比图

讨论及总结

此后，在四川大学华西第二医院刘瀚旻教授、中国医科大学附属北京盛京医院刘春峰教授、南方医科大学南方医院孙树梅教授、苏州大学附属儿童医院胡绍燕教授、西安市儿童医院陈燕妮教授、重庆医科大学附属儿童医院刘恩梅教授的主持下，与会专家展开了热烈的讨论。与会专家指出，伏立康唑本就是呼吸、血液等许多专科的常用药，此次干混悬剂剂型的上市给了儿童、特别是小年龄患儿更适合的选择，给药剂量更灵活，患儿治疗依从性更好。

陆权教授最后总结指出，儿童侵袭性真菌感染致病菌以念珠菌和曲霉菌为主，部分患者可能出现重叠感染。在成人中，曲霉菌病多与血流感染、导管相关性因素有关，无明显基础疾病。而儿童的好发因素则多为免疫缺陷、血液系统肿瘤等，部分患儿无法发现原因。诊断儿童侵袭性真菌感染，需要综合病史、影像学、生物标记物、细菌学检查等多项辅助检查结果，影像学检查的结果对于预防性用药有重要价值。对于生物标记物的检测价值，有研究提示儿童的检测阈值可能高于成人，但仍有待进一步研究。一般而言，与阳性确诊价值相比，G试验阴性具有更好的排除价值。

在分析儿童侵袭性真菌感染的治疗策略时，陆教授指出，棘白菌素和脂质体两性霉素B是侵袭性念珠菌病的一线治疗药物，伏立康唑是首选替代药物，同时伏立康唑还是2岁以上侵袭性曲霉菌病的一线治疗药物。对于异基因造血干细胞移植高危患者的，伏立康唑是唯一具有2~12岁患者适应证的三唑类预防药物。