对于神经发育障碍，在婴儿出生前进行基因治疗干预，或许是最佳选择。美国北卡罗来纳大学 Mark Zylka 领导的研究团队正在开发一种激进的CRISPR基因疗法，通过向子宫内胎儿大脑注射AAV病毒介导的CRISPR基因编辑系统，以治愈一种严重的遗传疾病——天使综合症（Angelman syndrome）。
对子宫内未出生婴儿进行的超声波扫描，来自：Alamy
Angelman综合征，天使综合征，是一种罕见的脑部疾病，约 15000 名新生儿中就有一名患病。患病儿童有严重的智力障碍、癫痫发作、行走和睡眠障碍，以及缄默症（有些甚至一生中一言不发），脸上始终带着笑容，因此也称为快乐木偶综合征。
天使综合征患者，来自：UNC
对于健康人而言，通常每个基因都有两个拷贝（一个来自父亲，一个来自母亲），这一对基因成为等位基因，但这一对基因并不一定同时开启。位于15号染色体上的 UBE3A 基因就是如此。
正常情况下，大脑中来自母亲的 UBE3A 基因正常开启表达，来自父亲的 UBE3A 基因则被反义转录物所沉默，因而不表达。
如果来自母亲的 UBE3A 基因发生缺失或者突变，那么体内将没有 UBE3A 基因的表达，这时就会患天使综合征。因此天使综合征患者来自父亲的 UBE3A 基因是正常的，只是它沉默了，如果能找到激活的方法，那么治愈天使综合征就有希望了。
CRISPR/Cas9基因编辑，是近几年发展起来的一项基因组编辑技术，通过sgRNA引导的Cas9酶实现对特定DNA序列的精确高效地修改，为治疗遗传病带来了巨大的希望。
CRISPR基因编辑原理图
基于CRISPR/Cas9基因编辑的巨大潜力，天使综合征研究领域的权威专家，美国北卡罗来纳大学神经科学中心主任 Mark Zylka 教授，正在研究一种激进的CRISPR基因疗法，通过向子宫内胎儿大脑注射AAV病毒介导的CRISPR/Cas9基因编辑系统，利用Cas9破坏掉沉默父本 UBE3A 基因的反义转录物，从而重新激活来自父亲的 UBE3A 基因的表达。
这是一种以前从未尝试过的激进的治疗方法，相关实验表明，当胎儿大脑处于发育的孕中期阶段时，该基因疗法能够取得最佳的治疗效果。
Mark Zylka
小鼠实验的研究表明，当在子宫内进行基因治疗时，能够激活大脑关键部位的 UBE3A 基因。该疗法改变了大脑皮质中的基因。进一步的研究表明，该疗法也适用于在培养皿中生长的人神经细胞。为这种基因疗法在人体中应用奠定了基础。
有没有其他的方法？
Mark Zylka 团队于2011年在 Nature 杂志发表论文，发现拓扑异构酶抑制剂可以解除父源UBE3A 基因的成魔，从而有效治疗天使综合征，但是，拓扑异构酶抑制剂通常用作肿瘤治疗，用于抑制细胞分裂，该抑制剂的毒性和脱靶性仍有待研究。
UBE3A 基因如果过量表达，会导致自闭症，因此通过AAV病毒等载体导入外源UBE3A 基因的方式也很难行得通。
怀孕10周前后，通过检测从母亲血液中提取的胎儿DNA，就可以筛查出胎儿是否患有 天使综合征，然而，一旦发现患有天使综合征，目前没有可用的治疗方法。这种向胎儿大脑内注入AAV病毒进行CRISPR基因编辑的疗法，为治愈天使综合征提供了一种可能性。
许多神经发育障碍是由于基因突变导致大脑发育障碍，干预和治疗的最佳时间可能是妊娠早期，非常早的阶段。目前还没有人开发直接注入胎儿大脑的基因疗法。如果进展顺利，Mark Zylka 团队的治疗可能是非常关键的第一个，并为治疗其他更常见的疾病，如自闭症等铺平道路。
参考内容：
https://www.theguardian.com/science/2019/feb/18/gene-therapy-could-treat-rare-brain-disorder-in-unborn-babies
http://www.cidd.unc.edu/Angelman-Syndrome/
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