上任伊始,杰斐逊受到总统的极大信赖,工作成效十分显著。他组建了国务院,不仅主持外交工作,而且还分管许多国内事务,如管理领地、保管国家文献、与联邦法院联系、掌管国玺、普查人口、铸币等。可以说,美国的外交工作是在杰斐逊的谋划和指导下起步的。那时国务院的规模很小,只有七个半工作人员,办公室设在百老汇的一间不大的房间里,办公经费也少得可怜,所以杰斐逊的工作比较忙碌,许多事情都要事必躬亲。这似乎成了一种传统,一直延续到林肯时代。但纵观此时期的国务卿,大都是出类拔萃之辈,其中有六个人后来当上了总统。
这时期,杰斐逊与财政部长亚历山大•汉密尔顿的关系还算融洽,甚至两人搞过一笔“交易”:汉密尔顿的财政政策的要点之一是由联邦偿还州债,但在众议院受到了阻滞,于是求助于威望极高的杰斐逊。杰斐逊在未了解详情的情况下应允了,但提出了一个交换条件:汉密尔顿必须支持他的迁都计划(即把首都迁至弗吉尼亚的乔治敦)。最终,双方皆大欢喜。
杰斐逊主张迁都还有其更深层的设想:把首都从一座已经定型的、人口混杂的、具有市侩气的城市迁出,重新设计建造一座新城,以体现美利坚民族的精神风貌和美好未来。
在外交方面,起初杰斐逊与汉密尔顿的矛盾并不大,他们都赞同美国在外交方面实行中立化原则,只是在实施的具体方式上有不同的主张。
但是,因为杰斐逊与汉密尔顿在政治原则和国内外一系列重大问题上的观点截然不同,所以不久就分道扬镳了。汉密尔顿是个贵族政治论者,十分崇尚英国的政治体制,主张在美国实行君主立宪制;而杰斐逊则一向大力倡导民主政治,对君主制和世袭制抱厌恶的态度,反对等级特权。汉密尔顿奉行偿还公债政策,主张加强对英贸易,以维护大资产阶级的利益;杰斐逊则热爱土地和在土地上劳动的人民,要求国家保护农业利益,反对汉密尔顿的财政方案,主张广泛发展与各国的经济交往,改变严重依赖英国的殖民地经济。汉密尔顿厌恶法国革命,主张实行亲英外交;杰斐逊同情法国革命,但他从美国的实际利益出发,支持华盛顿的中立政策,以避免卷入欧洲的纷争。二人在诸多问题上产生的分歧和冲突,使华盛顿政府不时出现危机,并促进了党派精神的萌发,即使是华盛顿的权威和声望,也未能阻止政党政治的迅猛发展。
1791年夏天,杰斐逊和麦迪逊做了一次“植物考察旅行”,在采集标本和观赏自然景观的同时,他们与纽约的共和主义者建立起了政治上的联盟,这是共和党形成过程中的关键一步。
虽然杰斐逊同情法国大革命,厌恶君主制,但在处理国际事务时还是相当务实理智的,总是设法使美国避免卷入欧洲的政治和战争,因此原则上支持1793年的《中立宣言》。他在这一问题上与汉密尔顿的区别在于:汉密尔顿要求废除美法同盟条约,而杰斐逊则主张回避这一问题。
1793年春,法国新公使埃德蒙•热内来美。杰斐逊热情地会见了这位来自革命法国的使者,同时告诫他应谨慎行事。但此人头脑狂热,企图利用人们对法国革命的热爱在美国掀起仇英情绪,使一贯同情法国的杰斐逊认识到“此人将会断送掉共和党”。于是他巧妙地使法国政府召回热内,从而化解了一场危机。
