Chinese Chem Lett｜瞄准MASLD脂质蓄积：苦参碱衍生物7d锁定ALDH1A1全新NAD+结合位点，抑制RA-SREBP-1c脂质合成轴！

2026年8月26日，中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所宋丹青、彭宗根、李虎团队在Chinese Chemical Letters发表研究论文“Identification and characterization of matrine butylamine derivatives as a novel class of ALDH1A1 inhibitors for the treatment of MASLD”。Jingyang Zhu和Tong Wang 为共同第一作者，李虎、彭宗根和宋丹青为共同通讯作者。论文于2026年5月12日投稿，8月25日修回，8月26日接收。

该研究围绕代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）的脂质代谢异常展开。研究团队以天然产物苦参碱为基础，设计并合成了一系列新型苦参碱丁胺衍生物，从中筛选出具有较强降脂活性和良好安全性的候选化合物7d。在高脂饮食（HFD）诱导的MASLD小鼠模型中，7d能够降低体重和体脂，并改善肝脂肪变、高脂血症、胰岛素抵抗及肝损伤。

更重要的是，研究通过药物磁珠靶蛋白捕获、药物亲和反应靶标稳定性分析（DARTS）、表面等离子共振（SPR）、酶活实验、分子对接、分子动力学模拟及突变体验证等多种手段，将醛脱氢酶1家族成员A1（ALDH1A1）确定为7d的直接靶点。7d并非通过降低ALDH1A1蛋白表达起效，而是直接抑制其酶活性，其酶活抑制IC50为5.0 μmol/L。进一步研究发现，7d主要结合ALDH1A1 NAD+结合口袋内的171–178位氨基酸区域，这一位置不同于已知ALDH1A1抑制剂作用的催化活性位点。

机制上，7d通过抑制ALDH1A1活性减少视黄酸（retinoic acid，RA）生成，进而抑制SREBP-1c及其下游脂肪酸合酶（FAS）和硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）等脂质合成相关蛋白，为“ALDH1A1—RA—脂质生成”轴作为MASLD干预策略提供了新的实验依据。

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【摘 要】

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）已成为全球广泛流行的慢性疾病，对人类健康构成重要威胁。本研究设计、合成了一系列新型苦参碱丁胺衍生物，并评价其抑制脂质蓄积的能力。

其中，化合物7d表现出较强的降脂活性，同时具有良好的安全性。在高脂饮食（high-fat diet，HFD）诱导的MASLD小鼠模型中，7d显著降低小鼠体重，并改善肝脂肪变、肝损伤、高脂血症和胰岛素抵抗。

通过整合多种生物物理学检测手段，研究将醛脱氢酶1家族成员A1（aldehyde dehydrogenase 1A1，ALDH1A1）确定为7d的直接作用靶点。7d对ALDH1A1酶活性的半数抑制浓度（IC50）为5.0 μmol/L。进一步研究发现，7d的结合涉及ALDH1A1第171–178位氨基酸残基，该区域位于NAD+结合口袋内，与已知ALDH1A1抑制剂所作用的催化位点不同。

此外，7d能够减少ALDH1A1介导的视黄酸（retinoic acid，RA）合成，进而抑制下游关键脂质生成蛋白的表达，包括固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP-1c）、脂肪酸合酶（FASN/FAS）和硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）。

上述结果表明，7d是一种新型ALDH1A1抑制剂，并显示出用于MASLD干预研究的潜力。

01

研究背景及科学问题

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）包括单纯性肝脂肪变以及代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）等不同疾病阶段，目前已成为全球最常见的慢性肝病，约影响15亿成年人。

目前已有多类药物处于不同研发阶段，包括甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂、胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂以及过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）激动剂等，但整体治疗效果仍存在局限，尚不能完全满足临床需求。

MASLD的发生发展受到多种复杂因素共同驱动，包括糖脂代谢紊乱、炎症、纤维化以及肠道菌群改变等。其中，肝脏脂质代谢失衡是其最核心的病理生理特征之一，主要与超重以及游离脂肪酸过量流入肝脏有关。肝细胞内过度脂质蓄积可进一步引发细胞损伤、炎症以及一系列复杂的细胞和分子改变，从而推动MASLD持续进展。因此，纠正异常脂质代谢是MASLD治疗的重要目标。

研究团队此前已发现17β-羟类固醇脱氢酶13（HSD17B13）、谷胱甘肽S-转移酶α1（GSTA1）等具有潜在抗MASLD价值的新靶点。与此同时，基于天然产物苦参碱独特的化学骨架，团队已经构建出多种新型三环苦参碱类衍生物，并发现其具有包括抗MASLD和抗肝纤维化在内的多种生物学活性。

其中，具有11位三甲基季铵结构的先导化合物1仅表现出中等程度的抗MASLD作用，其成药性仍需要进一步改善，同时其直接靶蛋白也尚未明确。

因此，本研究以化合物1为先导，进一步设计并合成一系列新型苦参碱丁胺衍生物，并首先在游离脂肪酸（free fatty acids，FFA）刺激的小鼠AML12肝细胞中评价其降低甘油三酯（TG）的能力。最终筛选出的化合物7d在体内表现出较好的抗MASLD作用和安全性。随后，研究结合药物磁珠靶蛋白捕获、药物亲和反应靶标稳定性（drug affinity responsive target stability，DARTS）等多种生物物理学手段，将ALDH1A1确定为7d的直接作用靶点，并发现7d的结合区域不同于ALDH1A1传统催化口袋。

02

重要发现及亮点

苦参碱丁胺衍生物的设计、合成及构效关系筛选

研究以商业化苦参碱为起始原料，共合成27种新的苦参碱丁胺类似物。

按照既往方法，首先经过12N-Boc保护、甲酯还原为末端羟基、Mitsunobu反应以及Boc脱保护等4个步骤获得中间体5，收率为45%–47%。随后对中间体5进行磺酰化得到关键中间体6，再经肼解获得目标化合物7a–x，总收率为56%–72%。与此同时，研究还通过经典Eschweiler–Clarke甲基化反应制备苦参碱叔胺衍生物8a–c，收率为80%–87%。

合成路线1：试剂和反应条件。（a）5 N NaOH，回流；2 N HCl调节pH至5–6；2 N MeOH/SO2Cl，回流2 h。（b）Boc2O、TEA、CH2Cl2，室温8 h；LiAlH4、THF，−15 ℃，0.5 h。（c）邻苯二甲酰亚胺、PPh3、DEAD、THF、N2保护，回流8 h。（d）10 mol/L CF3COOH，室温8 h；2 N NaHCO3调节pH至8。（e）取代苯磺酰氯、TEA、CH2Cl2，室温8 h。（f）NH2NH2、乙醇，回流10 h。（g）甲酸、甲醛，回流10 h。

随后，研究利用FFA刺激的AML12细胞模型评价各化合物在2和10 μmol/L条件下的降TG活性，并以Triacsin C作为阳性对照。

既往构效关系分析提示，12N-磺酰胺连接基有利于增强活性。因此，团队进一步构建了7a–x系列12N-苯磺酰基苦参碱丁胺衍生物。

结果显示，苯环对位引入给电子烷基有利于活性，例如7d的对位甲基使TG抑制率达到38.4%，7e的对位乙基对应抑制率为35.8%。对位引入较强吸电子基同样能够获得较好的活性，其中7s的三氟甲基取代使TG抑制率达到55.9%，7u的三氟甲氧基取代对应42.7%。

卤素取代衍生物中，对溴化合物7o表现出一定活性，TG抑制率为26.8%，而氯取代化合物总体活性较低。将苯环替换为杂环后，如含噻吩结构的7w，活性有下降趋势。

另一方面，叔胺类似物8a–c均未表现出明显抑制作用，提示伯胺结构对于降脂活性可能较为重要。多数化合物半数细胞毒性浓度（CC50）超过200 μmol/L，提示整体细胞毒性较低。综合2 μmol/L条件下的活性与安全性，7d、7s和7u被选用于进一步体内安全性评价。

7d表现出较好的安全性、药代动力学特征和体外降脂活性

研究首先对7d、7s和7u开展急性毒性评价。昆明小鼠接受500 mg/kg单次口服给药或相应腹腔给药后进行观察。

7s和7u处理后可见血清ALT和总胆红素（T.BIL）轻度升高，并且在100 mg/kg腹腔给药条件下出现部分动物死亡。相比之下，7d耐受性较好，肝肾功能相关指标未见明显异常，肝、肾组织病理学检查亦未观察到明显结构改变。

进一步采用人ether-à-go-go相关基因（hERG）钾通道膜片钳实验评价潜在心脏毒性。7d对hERG的IC50>40 μmol/L，而先导化合物1的IC50为15.6 μmol/L，提示7d的潜在心脏安全性有所改善。

大鼠以25 mg/kg剂量口服7d后，药代动力学分析显示，其血浆峰浓度（Cmax）约为4.50 ng/mL，达峰时间（Tmax）为0.083 h，计算半衰期（t1/2）为15.85 h。

作者认为，较低的血浆浓度可能与明显首过代谢及潜在的肝脏富集有关，这一特点对于肝靶向药物可能具有一定意义，但仍需进一步研究验证。

在FFA诱导的AML12细胞中，尼罗红（Nile Red）脂滴染色进一步显示，7d能够呈剂量依赖性降低细胞内脂滴蓄积，进一步证实其具有较强的体外降脂活性。

7d改善HFD诱导MASLD小鼠的肥胖、脂代谢紊乱和肝脏病理改变

在体内实验中，C57BL/6J小鼠首先接受低脂饮食（LFD）或高脂饮食（HFD）喂养6周。随后，HFD模型小鼠继续接受高脂饮食，同时口服7d 50或100 mg/kg，连续干预10周，并以小檗碱（berberine，BBR，100 mg/kg）作为阳性对照。

与HFD组相比，100 mg/kg 7d能够显著降低小鼠体重，而且不影响摄食量，同时降低体脂率，其效果与BBR相近。7d还能够降低肝脏重量及肝指数。

在血脂方面，50和100 mg/kg两种剂量7d均明显降低血清TG和总胆固醇（CHO），其作用与BBR相当或略低于BBR。

此外，7d还降低空腹及非空腹血糖、空腹胰岛素水平和胰岛素抵抗指数HOMA2-IR，提示其能够改善HFD诱导MASLD小鼠的肥胖及糖代谢异常。

肝组织检查进一步显示，HFD模型小鼠出现肝脏增大、明显脂肪变、炎症以及肝细胞气球样变，而7d干预能够明显减轻这些病理改变。NAFLD活动度评分（NAS）进一步证实，7d降低了HFD诱导的肝脂肪变、炎症和气球样变程度。

与组织学表现一致，HFD组肝组织TG和CHO含量明显升高，而7d及BBR均能够降低肝脏脂质含量。

HFD模型小鼠血清ALT和AST均明显升高，提示存在肝细胞损伤；7d治疗后ALT升高得到明显逆转。总体而言，这些结果表明，7d能够改善HFD诱导MASLD小鼠的肝脂肪变及脂肪性肝炎样病理损伤。

图1：化合物7d改善HFD诱导小鼠的肥胖、高脂血症和胰岛素抵抗，并减轻C57BL/6J小鼠HFD诱导的肝脂肪性炎症及肝损伤。（A）动物实验流程；（B）第16周小鼠体重；（C）每周平均摄食量；（D）体脂率；（E）肝脏重量；（F）肝指数；（G、H）血清TG和CHO水平；（I、J）空腹和非空腹血糖；（K）血清胰岛素水平；（L）胰岛素抵抗指数HOMA2-IR；（M）代表性肝脏外观以及采用H&E和油红O（ORO）染色评价的肝组织病理学结果，比例尺=100 μm；（N）NAFLD活动度评分（NAS）定量分析；（O、P）肝组织TG和CHO水平；（Q、R）血清ALT和AST水平。数据以均值±标准差（SD）表示，显著性采用ANOVA分析，n=6。#<0.01，与LFD组相比；*P<0.05、**P<0.01，与HFD组相比。

多策略靶蛋白筛选将ALDH1A1确定为7d的直接作用靶点

由于7d具有游离氨基，研究首先采用环氧基功能化磁珠对潜在靶蛋白进行捕获。在碱性条件下孵育12 h后，7d与环氧磁珠共价连接，形成药物-磁珠偶联物。

随后将偶联磁珠与细胞裂解液孵育，以富集可能与7d相互作用的蛋白。SDS-PAGE及银染结果显示，7d磁珠能够从细胞裂解液中捕获50–80 kDa范围内的特异性蛋白条带，而加入200 μmol/L游离7d竞争后，这些条带的信号明显减弱，提示相应蛋白可能与7d发生特异性相互作用。随后通过LC-MS/MS进一步鉴定候选靶蛋白。

考虑到7d与磁珠共价结合本身可能改变其与蛋白的结合能力或空间可及性，研究又采用无需化学标记的DARTS方法进行独立验证。

在pronase与蛋白比例为1:200和1:800两种条件下开展蛋白酶解并进行质谱分析。整合3种实验条件后，共获得848种至少在两种条件下共同出现、变化倍数超过1.15的蛋白，并进一步分析其中分子量位于50–80 kDa的61个候选蛋白。

KEGG和GO分析显示，这些候选蛋白显著富集于脂肪酸合成、PPAR信号等相关过程。

随后依据蛋白分子量及功能优先筛选10个蛋白，并重点验证了5个候选靶点：长链脂酰辅酶A合成酶4（ACSL4）、蛋白二硫键异构酶家族A成员4（PDIA4）、ALDH1A1、AMP活化蛋白激酶催化亚基α1（PRKAA1）和羧酸酯酶2（CES2）。

结果显示，ALDH1A1能够被7d磁珠特异性捕获，加入游离7d竞争后其捕获量下降。DARTS实验同样显示，经7d处理后ALDH1A1对蛋白酶水解的稳定性增加。综合两种策略，ALDH1A1被确定为重点直接靶点。

图2：ALDH1A1被鉴定为化合物7d的直接靶点。（A）实验设计示意图。采用不同磁珠从细胞提取物中纯化靶蛋白，并分别与DMSO或7d共同孵育；（B）洗脱结合蛋白后，采用十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE）和银染进行分析；（C）DARTS实验流程，其中pronase与蛋白比例分别为1:200或1:800进行蛋白酶解；（D）Venn图显示各实验中鉴定出的发生变化蛋白数量，变化倍数≥1.15；（E、F）对50–80 kDa范围内发生变化的候选蛋白进行KEGG通路和GO分析；（G、H）分别采用7d探针磁珠pull-down和DARTS方法，并通过免疫印迹验证潜在靶蛋白。

7d直接结合并抑制ALDH1A1酶活，而不改变其蛋白表达

表面等离子共振（surface plasmon resonance，SPR）实验显示，7d与ALDH1A1具有直接结合能力，解离常数（KD）为24.1 μmol/L。

在采用活性人重组ALDH1A1构建的无细胞体系中，7d呈剂量依赖性抑制ALDH1A1酶活，IC50为5.00 μmol/L；实验采用已知ALDH1A1抑制剂NCT-501作为阳性对照。

值得注意的是，不同浓度7d均未明显改变AML12细胞中ALDH1A1蛋白表达。体内实验同样显示，HFD喂养使小鼠肝组织ALDH1A1表达升高，而7d并未明显改变这种蛋白表达升高。

与蛋白表达结果不同，HFD模型小鼠肝组织ALDH1A1酶活性明显升高，而7d能够有效抑制其酶活。

进一步在FFA诱导的AML12细胞中发现，过表达ALDH1A1能够逆转7d导致的ALDH1A1酶活抑制，同时也逆转7d对细胞TG含量的降低作用。

相反，使用siRNA敲低ALDH1A1能够模拟7d以及NCT-501的作用，使ALDH1A1酶活和细胞TG含量下降。

这些结果共同证实，7d的降脂作用主要依赖对ALDH1A1酶活性的抑制，而不是降低ALDH1A1蛋白表达。

图3：化合物7d通过抑制ALDH1A1酶活性而非其蛋白表达减少脂质蓄积。（A）SPR实验显示7d与ALDH1A1的结合；（B、C）在无细胞体系中，7d和ALDH1A1抑制剂NCT-501抑制ALDH1A1酶活性；（D、E）7d不影响FFA诱导AML12细胞或HFD喂养小鼠中的ALDH1A1蛋白表达；（F）7d抑制HFD诱导小鼠模型中的ALDH1A1酶活性；（G、H）过表达ALDH1A1逆转7d在AML12细胞中的作用；（I、J）采用siRNA敲低ALDH1A1，或使用NCT-501抑制其酶活，可模拟7d在FFA诱导AML12细胞中的降脂作用。数据以均值±SD表示，n=3或6。#<0.01，与对照组相比；*P<0.05、**P<0.01，与模型组相比。

7d结合ALDH1A1的NAD+结合口袋171–178位区域，而非传统催化位点

为了进一步明确7d与ALDH1A1的结合方式，研究采用Discovery Studio 4.5进行分子对接。首先使用无偏倚空腔识别算法扫描整个ALDH1A1蛋白表面，结果发现最显著的候选结合口袋在空间位置上不同于已知催化口袋。

随后采用Gromacs 2018.8进行100 ns分子动力学模拟。

整个模拟过程中，蛋白主链均方根偏差（RMSD）稳定在0.2–0.4 nm之间；配体7d的RMSD保持在较低的0.05–0.15 nm范围内，提示其位置漂移较小、结合模式较稳定。

7d-ALDH1A1复合物的回转半径（Rg）仅在2.40–2.50 nm范围内小幅波动，溶剂可及表面积（SASA）维持在210–230 nm²，提示蛋白整体保持较紧密构象。

均方根波动（RMSF）分析显示，约150位和250位附近残基具有较高柔性，而结合口袋区域的运动受到明显限制。自由能景观则在低RMSD和低Rg区域形成明显的深能量谷，提示该复合物能够形成热力学上相对稳定的构象。

进一步分析发现，7d位于由PHE171、VAL174、MET175、TRP178和VAL460组成的疏水口袋中。

基于分子动力学平衡阶段进行MM/PBSA计算后，7d-ALDH1A1复合物总结合自由能为−34.57 kcal/mol，其中范德华作用和非极性溶剂化作用是主要能量贡献。

逐残基能量分解进一步表明，PHE171、VAL174、MET175、TRP178和VAL460对结合能贡献最大，与分子对接确定的疏水口袋高度一致。尤其值得注意的是，其中PHE171、VAL174、MET175和TRP178连续位于171–178残基区段，提示该区域可能是ALDH1A1识别7d的核心位点。

模拟过程中复合物仅出现0–2个瞬时氢键，也进一步支持疏水作用，而非稳定氢键，是维持7d-ALDH1A1复合物稳定性的主要驱动力。

为了对计算结果进行实验验证，研究进一步构建删除171–178位残基的ALDH1A1突变体（ALDH1A1Δ171–178）。

SPR结果显示，7d对该突变体失去可检测的结合能力，而已知催化位点抑制剂NCT-501仍能够与突变体结合。这直接表明171–178位残基对于7d与ALDH1A1结合至关重要。

根据既往ALDH1A1结构定义，171–178区域位于NAD+结合口袋——该口袋主要由8–135和159–270位残基构成——并且在空间上不同于传统催化口袋。

由于ALDH1A1的催化反应需要先结合NAD+辅因子，因此作者提出，7d占据这一邻近区域后，可能通过干扰NAD+结合动力学而抑制ALDH1A1酶活，而非直接阻断传统催化活性位点。这种不同于经典活性位点抑制的结合模式也可能与7d较好的体内安全性有关，但这一推测仍需进一步验证。

作者同时指出，ALDH1A2和ALDH1A3同样能够催化视黄醛向视黄酸转化，因此理论上也可能成为7d的潜在作用靶点。不过，这两个亚型与ALDH1A1存在约30%的序列差异，而且ALDH1A1在成年肝组织中高度表达，而ALDH1A2和ALDH1A3在肝脏中的表达非常低，因此本研究未进一步评价7d对这两个亚型的作用。

图4：7d与ALDH1A1相互作用关键氨基酸残基的鉴定。（A、B）7d与ALDH1A1的分子对接，ALDH1A1 PDB编号为4WJ9；（C）7d-ALDH1A1复合物的RMSD曲线；（D）7d的RMSD曲线；（E）7d-ALDH1A1复合物的回转半径（Rg）曲线；（F）7d-ALDH1A1复合物的溶剂可及表面积（SASA）曲线；（G）ALDH1A1的RMSF曲线；（H）7d-ALDH1A1复合物氢键变化曲线；（I）7d-ALDH1A1复合物的Gibbs自由能景观；（J）7d-ALDH1A1复合物结合自由能柱状图；（K）各残基能量分解贡献柱状图；（L、M）SPR检测不同浓度7d及NCT-501与ALDH1A1Δ171–178突变体的结合。

7d通过抑制ALDH1A1介导的视黄酸生成，下调SREBP-1c/FAS/SCD1脂质合成通路

ALDH1A1是视黄醇代谢中的关键酶之一，可催化视黄醛氧化生成视黄酸（RA），近年来逐渐受到脂质稳态研究领域的关注。

视黄酸能够激活视黄酸X受体（retinoid X receptor，RXR），促进RXR/LXR及RXR/PPAR复合物形成，从而增强Srebp-1c、Fas和Scd1等脂质生成相关基因的表达。

因此，研究进一步考察7d抑制ALDH1A1后是否通过视黄酸代谢影响脂质合成。

小鼠肝组织转录组分析显示，HFD组与LFD组之间以及HFD组与7d治疗组之间的差异表达基因，均明显富集于视黄醇代谢和PPAR信号通路。

进一步测定肝组织RA发现，HFD小鼠RA含量升高，而高剂量7d能够显著降低这一升高。

与此一致，HFD诱导升高的RA响应基因Cyp26a1和Cyp26b1，其mRNA表达也被7d明显下调。

蛋白水平检测显示，HFD可使脂质合成关键转录因子SREBP-1c及其下游FAS和SCD1表达升高，而7d能够抑制上述蛋白的升高。

在细胞实验中，过表达ALDH1A1同样能够增加SREBP-1c、FAS和SCD1蛋白水平，而7d可以部分抑制这一变化。

因此，研究结果支持如下机制链条：

7d → 抑制ALDH1A1酶活 → 减少RA生成 → 抑制RA依赖性下游信号 → 下调SREBP-1c/FAS/SCD1 → 减少脂质生成与肝细胞脂质蓄积。

图5：7d抑制ALDH1A1介导的视黄酸生成及下游脂质生成相关基因表达。（A）示意图展示7d及视黄酸在脂质代谢通路中的作用；（B）对HFD喂养和/或7d处理小鼠肝组织差异表达基因进行KEGG通路富集分析，|fold change|≥1.5；（C）7d降低MASLD小鼠模型肝脏视黄酸水平；（D、E）采用qRT-PCR检测HFD小鼠肝组织中Cyp26a1和Cyp26b1的mRNA表达；（F、G）采用Western blot检测小鼠肝组织或AML12细胞中的脂质生成相关蛋白表达。数据以均值±SD表示，n=6。<0.05、#<0.01，与LFD组或对照组相比；*P<0.05、**P<0.01，与HFD组或模型组相比。

【贡献】★★★★★

本研究设计并合成了一系列新型苦参碱丁胺衍生物，并系统评价了其抗MASLD潜力。其中，化合物7d表现出最突出的综合作用，在HFD诱导MASLD小鼠中能够改善肥胖、高脂血症、胰岛素抵抗、肝脂肪变以及肝损伤等多项指标。

通过环氧功能化磁珠pull-down与DARTS等互补策略，研究将ALDH1A1确定为7d的直接作用靶点。后续实验进一步证实，7d主要通过抑制ALDH1A1酶活，而不是改变其蛋白表达发挥作用。

值得关注的是，7d结合于ALDH1A1 NAD+结合口袋内以171–178位残基为核心的区域，该区域不同于已知ALDH1A1抑制剂所作用的传统催化活性位点。分子动力学模拟、能量分解以及ALDH1A1Δ171–178突变体SPR实验共同支持这一新的结合模式。

机制上，7d通过抑制ALDH1A1活性减少视黄酸生成，继而抑制视黄酸依赖的脂质合成信号，下调SREBP-1c、FAS和SCD1等关键脂质生成蛋白。

因此，该研究不仅将7d提出为一种值得进一步研究的新型ALDH1A1抑制剂，也提示ALDH1A1 NAD+结合口袋中区别于传统催化位点的区域可能成为调控ALDH1A1活性、干预MASLD脂质代谢的新策略。需要强调的是，目前这些疗效和机制证据主要来自细胞及小鼠模型，尚不能直接等同于人体治疗效果。

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