【JACS】麻省理工Buchwald团队，碱敏感芳基氯和胺偶联！

N-芳基胺在药物、染料和材料科学中广泛应用，但传统钯催化成本高、毒性大。铜催化更经济环保, 但有诸多挑战，芳基氯的氧化加成步骤速率慢，且现有方法常需强碱（如NaOMe或NaOᵗBu），导致碱敏感底物（如五元杂环、烯醇化酮、羧酸）分解。

麻省理工学院Stephen L. Buchwald与匹兹堡大学Peng Liu团队报道了一种新的N1,N2-二芳基苯-1,2-二胺配体L6，该配体支持铜催化剂，能够高效催化碱敏感的芳基氯和胺偶联。通过详细的结构-活性关系研究，结合密度泛函理论（DFT）计算，揭示了L6衍生的催化剂效力的两个关键结构特征。首先，甲基取代基引起的立体排斥诱导构象变化，为配体去质子化和氧化加成开辟了额外空间。其次，三氟甲基基团在配体和芳基氯底物之间产生静电相互作用，通过空间配体-底物相互作用促进氧化加成。【

J. Am. Chem. Soc.2025, https://doi.org/10.1021/jacs.5c10910

配体开发与优化

从先前报道的配体L1和L2出发，通过引入三氟甲基（CF₃）基团增强配体酸性，得到L3和L4。L4在模型反应（5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑与丁胺耦合）中表现改善。

进一步优化得到L6（单甲基化类似物），在模型反应中收率显著提高。

对比实验显示，L6的甲基和四个三氟甲基基团对高效催化至关重要；删除这些基团的类似物（L7-L10）均导致收率下降。

配体DFT机理分析

DFT计算（M06/6-311+G(d,p)-SDD(Cu)水平）揭示L6的优越性。

甲基效应：甲基引起立体排斥，导致非平面构象（二面角-51.0° vs. L3的26.6°），增加空间便利性，使Cu中心更富电子，降低氧化加成能垒（ΔG‡ = 17.3 kcal/mol vs. L3的21.2 kcal/mol）。

三氟甲基效应：通过C–H···F静电相互作用稳定过渡态，降低静电相互作用能（E_elstat = -4.1 kcal/mol for L6 vs. -2.5 kcal/mol for L7）。

整体上，配体预扭曲和配体-底物非共价相互作用共同加速氧化加成。

碱敏感底物兼容性

使用弱碱NaOTMS（pKₐ = 11）替代强碱NaOMe，减少底物分解。实验显示，NaOTMS处理下杂环分解率仅0–30%，而NaOMe为5–57%。

L6基催化剂在杂环存在下仍保持高收率（例如，模型反应收率不受添加剂抑制）。

底物范围

L6-Cu/NaOTMS系统成功催化多种碱敏感芳基氯和伯胺偶联，收率良好至优秀。

杂环底物：吡唑（3a, 收率81%；3c, 收率80%；3m, 收率82%）、噻吩（3d, 收率71%）、吲唑（3e–f, 收率82–84%）、吲哚（3g, 收率83%）、喹喔啉（3i, 收率89%）、苯并异噻唑（3j, 收率52%）、苯并噻唑（3k, 收率75%）、苯并噻二唑（3l, 收率66%）、喹啉（3n, 收率94%）、异喹啉（3o–p, 收率77–87%）、吡啶（3f, 收率84%；3o, 收率87%；3q, 收率70%）。

酸性官能团：未保护酚（3h, 收率79%）、醇（3i, 收率89%；3v, 收率90%）、含α-氢的腈和酮（3q–r, 收率70–76%）、羧酸（包括未保护β-丙氨酸，3s–t, 收率89–90%）。其中，3t是首例铜催化未活化芳基氯与β-氨基酸的耦合（收率90%）。

空间位阻底物：2,6-二甲基氯苯（3t, 收率90%）成功偶联，但2-乙基氯苯（3u）收率较低（51%），归因于位阻增大。

选择性偶联：二胺中伯胺优先芳基化（3w和3x，区域选择性>20:1）。

复杂分子应用：如除草剂MCPA与3-(氨甲基)吡啶耦合（3y, 收率84%）、药物分子如孟鲁司特（3aa, 收率86%）、氟喹诺酮酸（3ab, 收率84%）、阿莫沙平（3ac, 收率98%）。

部分底物收率低或失败（3ad–3ah），作者正在研究原因。

反应机理

DFT计算完整反应自由能剖面显示：1、配体去质子化（能垒16.8 kcal/mol）和氧化加成（能垒17.3 kcal/mol）是关键步骤，后者为速率决定步骤。2、氧化加成后，胺结合、去质子和还原消除步骤均放热且快速。

结果支持配体需平衡去质子化容易度和电子丰富性。

实验操作

General procedure using standard Schlenk techniques:An oven-dried 13 x 100 mm reaction tube (Fisherbrand, product no. 1495935C) equipped with an oven-dried Teflon-coated magnetic stir bar was charged with NaOTMS (62 mg, 0.55 mmol, 1.1 equiv), L6 (37 mg, 0.05 mmol, 10 mol%), CuBr (4 mg, 0.025 mmol, 5 mol%), aryl chloride, if a solid (0.5 mmol, 1.0 equiv), and amine, if a solid (0.7 mmol, 1.4 equiv). The reaction tube was tightly capped with a screw cap (Kimble Chase Open Top S/T Closure, catalog no. 73804-15425) containing a PTFE septum (Thermo Scientific, catalog no. B7995-15), and was pierced with a needle connected to a Schlenk line using a rubber hose. The tube was evacuated and backfilled with nitrogen (the evacuation/backfill process was repeated a total of three times). After that, anhydrous DMSO (0.5 mL) was added to the vial via syringe, followed immediately by the addition of amine, if a liquid (0.7 mmol, 1.4 equiv), and aryl chloride, if a liquid (0.5 mmol, 1.0 equiv), via syringe. The needle used to connect the Schlenk line was removed from the reaction tube, and the reaction tube was placed in a pre-heated oil bath (bath temperature = 70 °C) mounted on a magnetic stir plate. The reaction mixture was allowed to stir for 24 h. The same work-up procedure as above described was employed.

本文开发了一种新的N1,N2-二芳基苯-1,2-二胺配体L6，该配体支持铜催化剂，能够促进各种碱敏感的芳基氯和伯胺之间的高效偶联，包括铜催化中几个未充分探索的底物类别。在最优配体L6上引入了甲基和三氟甲基基团使其达到最佳性能，能够通过中等强度碱NaOTMS的去质子化激活，而不过度损害其电子丰富性。

参考资料

Development of a Ligand for Cu-Catalyzed Amination of BaseSensitive (Hetero)aryl Chlorides；Han-Jun Ai, Binh Khanh Mai, Cecilia Liu, Peng Liu,* and Stephen L. Buchwald*；J. Am. Chem. Soc.2025, https://doi.org/10.1021/jacs.5c10910