Immunity | BACH1连接染色质开放与转录抑制，塑造巨噬细胞适应能力

撰文 |Sure

巨噬细胞是高度可塑的免疫细胞。它们可以在不同组织中长期驻留，也可以在感染、组织损伤或炎症时快速改变状态，执行吞噬、炎症放大、抗原呈递、组织修复等功能【1, 2】。这种可塑性本质上依赖于转录程序的快速切换，而转录程序的切换又受到染色质状态和转录因子的精确调控【2, 3】。目前关于巨噬细胞转录调控的主流模型认为，lineage-determining transcription factors（谱系决定转录因子，LDTFs），例如髓系细胞中的PU.1、CEBPα/β和IRF8，可以作为先锋因子（pioneer factors，PFs）预先建立开放染色质区域，使细胞在受到刺激时能够快速招募刺激响应转录因子（stimulus-responsive transcription factors，SRTFs），例如NF-κB【4, 5】。这个模型可以解释为什么巨噬细胞在静息状态下已经具备对刺激快速反应的潜能。但这个模型仍有一个重要空白：大多数先锋因子研究都集中在激活功能，即它们如何打开染色质并促进基因表达。相对不清楚的是，抑制性转录因子是否也可以具备先锋样功能？是否存在一种因子，既能让染色质处于可被激活的准备状态，又能在刺激真正到来前抑制这些区域过早启动？

2026年7月17日，来自匈牙利德布勒森大学的Laszlo Nagy课题组在Immunity上发表了研究论文The transcription factor BACH1 couples chromatin priming and repression to enable macrophage plasticity and adaptation。该研究发现BACH1不是一个单纯的转录抑制因子，而是巨噬细胞中的先锋抑制因子。它一方面帮助建立或维持部分染色质可及性，使巨噬细胞具备快速响应炎症和组织信号的能力；另一方面通过NuRD复合体以及HDAC1/2维持转录抑制，防止炎症基因和组织适应基因在静息状态下过早激活。

已有分析发现，在未刺激巨噬细胞中，转录抑制因子BACH1的染色质结合谱与PU.1、CEBPα/β和IRF8等髓系谱系决定转录因子聚类在一起。这非常值得注意，因为BACH1是抑制因子，而PU.1、CEBPα/β和IRF8通常被认为是维持巨噬细胞身份和染色质开放状态的核心因子。因此，作者提出一个核心假设：BACH1可能不是简单地关闭基因，而是在巨噬细胞中同时参与染色质预设和转录抑制，从而维持一种可激活但受限制的染色质状态。为了证明这个假设，作者首先研究BACH1在巨噬细胞基因组中到底结合哪些区域，此外BACH1的结合是单纯抑制转录，还是也参与建立染色质可及性？通过ChIP-seq和ATAC-seq分析发现，BACH1在巨噬细胞基因组中有超过7万个结合位点，广泛分布于启动子和远端增强子，并与PU.1、IRF8、CEBPα、CEBPβ、RUNX1和JUNB等核心髓系转录因子共占据。BACH1既结合开放染色质，也结合关闭染色质；既结合活跃增强子，也结合poised enhancers（预备态增强子）和latent enhancers（潜在增强子）。这说明BACH1可能调控那些尚未激活、但未来可响应刺激的调控元件。BACH1缺失后有大量区域染色质可及性下降，也有少数区域可及性升高。这说明BACH1有双重作用，它既维持部分区域开放，又限制另一部分区域过度开放。BACH1缺失后失去可及性的区域RNA Pol II Ser2P下降，而可及性升高的区域RNA Pol II Ser2P 增加。这说明BACH1对染色质状态的调控可以直接影响转录输出。机制上，作者发现BACH1与核小体重塑和去乙酰化复合体（NuRD complex）相互作用，并招募组蛋白去乙酰化酶 1/2（HDAC1/2）。NuRD complex 既有染色质重塑能力，也有转录抑制功能，因此可以解释BACH1为什么既能参与染色质可及性建立，又能维持转录抑制。

接下来，作者继续探究当巨噬细胞受到刺激时，BACH1是简单脱离染色质，还是发生动态重分布？作者首先使用heme（血红素）刺激巨噬细胞，这是因为BACH1本身是一种heme调控的转录抑制因子。heme处理巨噬细胞后发现，一部分BACH1结合位点下降，但同时出现大量新的BACH1结合位点。也就是说，heme并不是简单让BACH1全局离开染色质，而是诱导BACH1在局部基因组区域内重新分布。这些新获得的BACH1结合位点大多位于原始丢失位点附近，说明BACH1主要在局部基因组邻域内重排。motif分析显示，BACH1丢失位点和新增位点富集不同转录因子motif，提示刺激信号改变了BACH1的合作因子和结合偏好。随后作者用cHi-C分析三维染色质结构，发现BACH1结合区域在静息状态下已形成增强子网络。heme处理或BACH1缺失后，差异表达基因附近出现新的染色质环，提示BACH1正常情况下限制增强子-启动子相互作用过度扩展。作者进一步用LPS和IL-4分别处理巨噬细胞，发现这些非heme炎症信号也会诱导BACH1结合重排，并且不同刺激产生不同的BACH1结合变化。最后，作者还用多种刺激，包括heme、LPS、IL-4、R848、ODN1826、HMW poly(I:C)、IFN-β和IFN-γ，检测 RNA Pol II Ser2P 变化。结果显示，BACH1 缺失降低了许多炎症基因的激活阈值，使一些基因只在BACH1缺失背景下被刺激激活。这些结果说明，BACH1是动态染色质调控因子。heme、LPS和IL-4等信号可以诱导BACH1局部重分布，改变增强子-启动子联系、合作转录因子选择和RNA Pol II活性，从而限制巨噬细胞早期炎症反应的强度和范围。

体外巨噬细胞研究已经证实BACH1的动态染色质调控功能，但巨噬细胞真正的功能是在体内组织环境中完成的。因此作者最后要验证：BACH1介导的先锋抑制机制是否影响体内炎症反应、组织修复和组织驻留巨噬细胞适应？作者首先分析LPS刺激下的炎症转录反应。在野生型和BACH1缺失巨噬细胞中进行RNA-seq后发现，BACH1缺失导致多种炎症基因表达异常，包括 Tnf、Il1a、Il6、Il12a 和 Tnfsf4。随后，作者使用髓系特异性BACH1缺失小鼠，建立LPS诱导内毒素血症模型。结果显示，髓系BACH1缺失小鼠在LPS处理后病情恶化更快，死亡率更高，同时血浆TNF-α水平显著升高。这说明BACH1在体内限制过度系统性炎症反应。为了验证BACH1是否足以抑制炎症基因，作者在原代巨噬细胞中过表达BACH1。结果显示，BACH1过表达可降低LPS诱导的Tnf、Il1b和Il6表达，并改变染色质可及性，进一步支持BACH1具有主动调控能力的结论。接下来，作者通过 cardiotoxin（心脏毒素，CTX） 诱导肌肉损伤，研究发现髓系BACH1缺失小鼠在损伤后组织坏死区域更多，肌纤维修复受损，巨噬细胞状态转换异常。BACH1缺失影响损伤响应增强子的开放和单核巨噬细胞向修复型状态转换。最后，作者使用竞争性骨髓嵌合模型检测BACH1对组织驻留巨噬细胞适应的作用。结果显示，BACH1缺失细胞能正常贡献骨髓和循环单核细胞，但在肺、肝、脾、腹腔等组织驻留巨噬细胞中竞争力下降，尤其在肺泡巨噬细胞中显著受损。肺泡巨噬细胞中，BACH1缺失导致成熟标志物SiglecF下降，并影响Pparg、Car4、Marco、Lpcat1、Csf1r 等组织身份和脂质代谢相关基因表达。这些结果表明BACH1的染色质调控功能具有明确体内意义，BACH1不仅限制系统性炎症反应，还支持损伤后巨噬细胞状态转换和组织修复，并维持组织驻留巨噬细胞，尤其是肺泡巨噬细胞的成熟和生态位适应能力。

总的来说，这篇文章提出的模型是：BACH1在静息巨噬细胞中预先占据一批启动子和增强子，尤其包括潜在增强子和组织/炎症响应相关调控元件。它一方面通过先锋样作用维持这些区域的染色质可及性，使其具备未来响应刺激的能力；另一方面通过NuRD复合体和HDAC1/2维持抑制状态，防止这些调控元件在无刺激条件下过早激活。当heme或炎症信号出现后，BACH1并不是简单从染色质上消失，而是在局部调控邻域内重新分布，并参与改变增强子-启动子接触和转录因子复合体动态。这个过程使巨噬细胞能够根据不同刺激选择性激活合适的转录程序，同时避免过强或错误的炎症反应。体内缺失BACH1后，巨噬细胞失去这种预设但受控的染色质状态，因此表现为炎症反应过强、组织修复受损、组织驻留巨噬细胞成熟和竞争适应能力下降。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.06.022

制版人： 十一

参考文献

1. Amit, I., Winter, D.R., and Jung, S. (2016). The role of the local environment and epigenetics in shaping macrophage identity and their effect on tissue homeostasis.Nat. Immunol.17, 18–25.

2. Okabe, Y., and Medzhitov, R. (2016). Tissue biology perspective on macrophages.Nat. Immunol.17, 9–17.

3. Natoli, G., and Ostuni, R. (2019). Adaptation and memory in immune responses.Nat. Immunol.20, 783–792.

4. Gosselin, D., and Glass, C.K. (2014). Epigenomics of macrophages.Immunol. Rev.262, 96–112.

5. Heinz, S., Benner, C., Spann, N., Bertolino, E., Lin, Y.C., Laslo, P., Cheng, J.X., Murre, C., Singh, H., and Glass, C.K. (2010). Simple combinations of lineage-determining transcription factors prime cis-regulatory elements required for macrophage and B cell identities.Mol. Cell38, 576–589.

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