复方1区10分+: 南医大中医学院揭示定心方Ⅲ通过Stard4介导的肝脏脂质代谢调控改善动脉粥样硬化

【写在前面】：本期推荐的是由南方医科大学中医学院-国家中医药管理局三级研究实验室、南方医科大学中医学院等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF11.3）的一篇文章，揭示定心方Ⅲ通过Stard4介导的肝脏脂质代谢调控改善动脉粥样硬化。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Dingxin recipe Ⅲ ameliorates atherosclerosis through stard4-mediated regulation of hepatic lipid metabolism

背景

动脉粥样硬化是心血管疾病的病理基础。定心方III（DXRIII）是一种传统的中草药配方，对动脉粥样硬化有治疗作用，但其机制尚不清楚。本研究旨在探讨DXRIII对动脉粥样硬化进展的影响及其分子机制。

方法

雄性ApoE-/-小鼠被喂食高脂肪饮食12周以诱导动脉粥样硬化，然后用DXRIII（7.5或15 g/kg/d）、阿托伐他汀或生理盐水治疗12周。评估血脂、肝酶、主动脉斑块和肝脏脂质沉积。转录组学、蛋白质组学和代谢组学分析确定了肝脏分子变化。通过蛋白质印迹、RT-qPCR、免疫组织化学和肝细胞模型验证了关键靶点。分子对接和细胞热转移分析评估了DXRIII成分与靶蛋白的直接结合。在体外和体内进行了基因过表达和敲除实验。

结果

DXRIII显著减少了主动脉斑块面积，改善了脂质状况（降低了甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白-C），并缓解了肝脂肪变性。综合多组学揭示了脂质代谢途径的调节，包括类固醇激素生物合成和花生四烯酸代谢途径。类固醇生成急性调节相关脂质转移蛋白4（Stard4）被确定为一个关键靶点，其表达与γ-亚麻酸呈正相关，与皮质酮呈负相关。观察到DXRIII组分与Stard4之间的直接结合。Stard4过表达减少了脂质积累，而敲低则加重了脂质沉积，并抵消了DXRIII的作用。肝脏Stard4敲低加重了动脉粥样硬化和脂质相关基因的表达（Angptl4、Apob、Soat2、Scarb1、Lepr）。

结论

DXRIII通过上调肝脏Stard4表达来减轻动脉粥样硬化，以恢复脂质稳态并减少脂质积聚。

图文摘要

【前言】

心血管疾病（CVDs）是全球死亡的主要原因，动脉粥样硬化（AS）是其基本病理基础。此外，脂质代谢失调是AS的主要致病机制（Liang等人，2023），其特征是血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高，高密度脂蛋白血脂（HDL-C）水平降低。

目前，AS的药物治疗包括降脂疗法，如他汀类药物、依折麦布、PCSK9抑制剂和贝贝多酸。然而，由于疗效不足、不耐受或不良反应，许多患者未能实现最佳的脂质控制。因此，包括中药在内的补充方法正在研究其改善脂质代谢和减少AS进展的潜力。中医药具有独特的优势，其特征是多化合物、多靶点、多途径和个性化治疗，毒副作用相对较少。定心方Ⅲ（DXRⅢ，专利号：ZL201610264728.4）是一种经验性中药方剂，之前的临床研究表明，DXRⅢ可以改善患者的AS。在动物和细胞实验中观察到一致的结果，其中DXRⅢ减轻了AS并改善了高脂血症。基于这一证据，DXRⅢ对AS具有明显的治疗作用；DXRⅢ的主要成分，如丹参酮IIA和隐丹参酮，调节肝脏脂质代谢并改善as。然而，DXRⅢ是否通过调节肝脏脂质代谢发挥抗AS作用仍有待阐明。基于这些记录的药理作用及其传统的临床应用，本研究选择DXRⅢ作为改善脂质控制和缓解as进展的潜在补充方法。

研究表明，多组学分析是研究复杂疾病发病机制的有效策略。因此，我们的目的是对肝组织进行转录组学、蛋白质组学和代谢组学测序，以研究DXRⅢ通过调节肝脏脂质代谢治疗AS的机制。

【结果部分】

1.DXRIII 的定性与定量分析。

2.DXRIII 可减少ApoE-/-小鼠的动脉粥样硬化斑块及脂质积聚。

3.DXRIII可促进肝细胞中脂质的积累。

4.DXRIII对AS小鼠肝脏代谢组学、蛋白质组学及转录组学特征的影响。

5.整合蛋白质组学、代谢组学和转录组学分析。

6.整合蛋白质组学、代谢组学和转录组学分析。

7.DXRIII 靶向肝脏中的Stard4蛋白。

8.DXRIII 通过Stard4调控肝脏脂质代谢。

9.DXRIII 通过Stard4调控肝脏脂质代谢。

【结论与讨论】

DXRIII 可改善高脂血症并缓解临床动脉粥样硬化症状，表明其治疗动脉粥样硬化的作用值得进一步研究。本研究发现， DXRIII 通过直接上调肝脏Stard4基因发挥抗动脉粥样硬化作用：促进胆固醇外流、减少肝脏脂质积聚、恢复脂质稳态并增强动脉粥样硬化斑块稳定性。这些结果证明了 DXRIII 作为传统中药干预手段的潜力，以及调控肝脏Stard4基因对动脉粥样硬化治疗的转化价值。本研究存在一定局限性：由于时间和资源限制，未进行基于化合物的体外验证及肝脏Stard4的体内过表达实验。未来需开展更多研究以进一步阐明Stard4的组织特异性功能，并明确 DXRIII 配方中其他活性成分对该调控网络的具体作用。

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