Autophagy | 崔鸣团队/卢广团队揭示PRKN通过降解IMMT促进心肌细胞铁死亡加重缺血再灌注损伤的新机制

急性心肌梗死是严重威胁人类健康和生命的重大疾病，目前再灌注策略是其最有效的治疗手段，但缺血再灌注（ MIR ）同时可对心肌造成不可逆损伤，显著影响患者预后【1】。线粒体损伤是 MIR 损伤的核心驱动因素【2】。 急性心肌梗死后的再灌注治疗虽能挽救缺血心肌， 但 会诱发 MIR 损伤，进一步加剧心肌细胞死亡，扩大梗死面积，影响临床预后【3】。 PRKN 作为 PINK1-PRKN 线粒体自噬通路中的关键 E3 泛素连接酶，其在 MIR 损伤中对心肌细胞命运的作用长期存在争议 ， 部分研究认为 PRKN 通过激活线粒体自噬发挥保护作用【4】，另有 研究 表明 PRKN 反而加剧线粒体损伤和细胞死亡【5】。 因此， PRKN 在 MIR 中调控心肌细胞死亡的 作用及 具体分子机制 仍有待 阐明。

近日， 北京大学第三医院崔鸣团队 / 中山大学 卢广 团队 在Autophagy发表题为PRKN promotes ferroptosis via IMMT degradation to exacerbate myocardial ischemia-reperfusion injury的文章。该研究揭示在缺氧/复氧条件下，PRKN通过靶向降解线粒体内膜蛋白IMMT，破坏线粒体嵴结构，进而触发GPX4依赖溶酶体的降解导致心肌细胞铁死亡，最终加重MIR损伤。该发现为理解MIR损伤的病理机制提供了新视角，并提出了PRKN-IMMT轴作为潜在的治疗靶点。

研究团队利用人诱导多能干细胞来源的心肌细胞（ hiPSC -CMs ）建立缺氧 / 复氧（ H/R ）模型模拟 MIR 损伤。结果显示， PRKN 过表达显著加剧心肌细胞死亡，而 PRKN 敲低则发挥保护作用。通过使用特异性细胞死亡抑制剂，研究者发现铁死亡抑制剂 Fer-1 能够有效挽救 PRKN 过表达所加重的 H/R 损伤，而凋亡和坏死性 细胞死亡 抑制剂仅提供有限的保护效果，表明铁死亡是 MIR 损伤中 PRKN 介导心肌细胞死亡的主要形式。

在 PINK1-PRKN 介导的线粒体自噬过程， PRKN 主要介导线粒体外膜蛋白的泛素化修饰，进一步促进线粒体外膜 蛋白的降解及线粒体自噬受体招募，从而发挥线粒体稳态调控功能【6】。 本研究发现 PRKN 在 H/R 条件下与线粒体内膜蛋白 IMMT 发生直接相互作用。机制研究表明， PRKN 介导 IMMT 的 K48 连接泛素化修饰，并通过蛋白酶体途径促进其降解。 IMMT 是维持线粒体嵴结构和线粒体完整性的核心蛋白，其降解导致线粒体嵴结构破坏、膜电位下降及能量代谢障碍。利用诱导型心脏特异性 Immt 敲除小鼠模型，研究进一步证实 Immt 缺失在体内加重了心肌缺血再灌注损伤，表现为梗死面积扩大和心功能恶化。 这些结果揭示 PRKN 在不同线粒体损伤程度的条件 下发挥不同的细胞命运功能， 揭示了 PRKN 在心肌细胞命运决策中的双重角色 。 在生理或轻度应激条件下， PRKN 通过线粒体自噬维持线粒体稳态；而在急性缺血再灌注条件下， PRKN 过度激活则通过降解 IMMT 驱动铁死亡，加重心肌损伤。

进一步机制探索表明， PRKN 介导的 IMMT 降解间接诱导 GPX4 降解。 IMMT 的缺失 促进线粒体与溶酶体互作，触发 GPX4 向溶酶体的转运与降解 从而导致铁死亡发生 。 RAB7 介导的线粒体 - 溶 酶体接触在此过程中发挥关键作用 。 敲低 RAB7 抑制 MIR 损伤中 线粒体与溶酶体互作，从而 阻断 GPX4 降解 减轻 铁死亡。值得注意的是， IMMT 过表达挽救 GPX4 降解并不依赖于恢复线粒体外膜完整性，提示 GPX4 的降解是一个由 IMMT 缺失和 RAB7 依赖性溶酶体降解介导的选择性过程，而非线粒体广泛破裂的被动后果。

综上所述，该研究揭示了 PRKN 在缺血再灌注条件下通过降解线粒体内膜蛋白 IMMT 促进心肌细胞铁死亡的病理机制，阐明了 PRKN-IMMT-GPX4 信号轴在 MIR 损伤中的关键作用，丰富了 PRKN 在线粒体质量控制 及细胞命运 中的功能认知。 研究提示 PRKN-IMMT 轴可作为心肌缺血再灌注损伤的潜在治疗靶点，为改善急性心肌 梗死患者的再灌注治疗预后提供了理论依据。

北京大学第三医院心血管内科崔鸣教授、中山大学中山医学院卢广副教授和北京大学基础医学院白云教授为该论文共同通讯作者。北京大学第三医院心血管内科博士研究生陈茜、北京大学基础医学院硕士研究生刘姝晗、博士研究生蒋梦琪为该论文共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2674713

制版人：十一

参考文献

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