辅助术中切除决策！湖南省人民医院(湖南师范大学附属第一医院)：开发出可准确照亮肿瘤的探针

5月13日，湖南省人民医院(湖南师范大学附属第一医院)研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Synergistic Probe Combining Lysosome Anchoring and Tumor Defense System Targeting for Precise Tumor Visualization”，本研究介绍了一类靶向溶酶体的、可激活的光学探针（Dx-NH2），其利用了肿瘤代谢重新编程过程中溶酶体含量增加这一特点。溶酶体的质子化能够使探针保持活性，从而实现更好的单细胞分辨率和减少假阴性信号。为了实现更精确的肿瘤成像，研究人员通过引入γ-谷氨酰转移酶底物的方式，从CN-D-NH2合成出了探针CN-D-GGT，遵循了团队先前的进攻与防御整合策略。由于其巧妙的设计，CN-D-GGT在激活后会显示出明显的荧光和光声信号变化，使其能够用于多模态成像。它还具有高特异性，能够在共培养中区分癌细胞（约6倍），并清晰地区分肿瘤与正常组织和发炎组织（T/N 或 T/I 信号比率> 3.5）。重要的是，它还可以在临床样本中区分癌组织与相邻组织。这项工作开发了一种能够在复杂病理环境中准确照亮肿瘤的探针，有望辅助术中切除决策，避免过度切除或遗漏切除。

光学分子探针在癌症精准成像中的双重挑战：脱靶激活与荧光扩散

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作为全球最严重的健康问题之一，癌症需要高精度的诊断工具来辅助临床治疗，旨在同时降低复发率并提高患者的生活质量。光学分子探针凭借其非侵入性、高灵敏度和高选择性等特点，在癌症的临床诊断中得到了应用。然而，目前用于精确肿瘤成像的光学分子探针种类仍然有限。主要的两个挑战是脱靶激活（会产生假阳性信号）以及激活后的荧光团扩散（可能导致假阴性成像结果）。

用于活细胞成像的CN─D─GGT

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基于其区分正常细胞和癌细胞的潜力，CN─D─GGT与癌细胞或正常细胞共同孵育1小时。在此之前，CN─D─GGT的生物相容性已得到证实。随后通过共聚焦显微镜获取了所有细胞系的荧光图像。代表性荧光图像显示，HepG2细胞中CN─D─GGT的荧光强度约为正常细胞的6倍。光声图像中也观察到了类似的趋势。这种增强的信号可能归因于HepG2细胞中膜GGT过表达和溶酶体数量增加的共同作用。CN─D─GGT的细胞内分布与Lyso-Tracker高度共定位，表明CN─D─GGT在被GGT激活后被溶酶体进一步捕获。此外，CN─D─GGT在HepG2细胞中的荧光和光声信号均可被GGT抑制剂DON抑制，证实了CN-D-GGT的激活依赖于GGT活性。

受此结果的鼓舞，研究人员接下来建立了一个细胞共培养系统，以更好地模拟肿瘤微环境的复杂细胞组成。为了建立细胞共培养模型，研究人员首先用 Hoechst 33342 预标记正常细胞。然后将 HepG2 细胞接种到同一个共聚焦培养皿中，与正常细胞共培养 24 小时。在成像前，将共培养系统与 CN─D─GGT 孵育 15、30 或 60 分钟。共聚焦图像显示，通过 Hoechst 核染色识别的正常细胞几乎没有荧光，而未标记的 HepG2 细胞则显示出明显的荧光信号。这些结果表明，即使在共培养条件下，CN─D─GGT 也能有效区分癌细胞和正常细胞，突显了其在精准肿瘤成像方面的潜力。

实验配图

结论

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总之，研究人员利用肿瘤相关的细胞外酸中毒现象以及溶酶体含量的增加，基于改良的半氰基骨架，开发了一系列靶向溶酶体的可激活探针（Dx-NH2）。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75664

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