Blood | 唐小芃教授团队揭示IL-4“反向制动”血小板GPVI，抑制血栓炎症新机制

炎症与凝血之间的相互作用在多种疾病中至关重要，但抗炎细胞因子如何直接调控血小板功能尚不清晰。

近日，青岛大学 青岛医学院 / 基础医学院唐小芃教授团队在 美国血液学 会 会刊Blood上发表题为Inhibitingthromboinflammationvia interleukin-4 binding to platelet glycoprotein VI and suppression of thrombosis的研究论文，揭示抗炎细胞因子IL-4可直接结合血小板胶原受体GPVI，从而负向调控血小板功能，进而抑制血栓炎症。

IL-4 : 不仅仅是抗炎因子

IL-4 是经典的 Th2 型抗炎细胞因子，在免疫调控中扮演重要角色。研究发现，活化血小板释放的血小板因子 4 （ PF4 ）可 趋化免疫细胞 至血栓部位并诱导其产生 IL-4 ，形成一个 潜在的 负反馈调控环路：血小板激活促进 IL-4 生成，而 IL-4 则 反过来抑制血小板功能，防止血栓过度形成。

IL-4 抑制 GPVI 通路，不 直接 干扰凝血级联

研究显示， IL-4 可显著抑制胶原诱导的血小板聚集、 ATP 释放、 P- 选择素表达、整合素 α IIb β3 激活及血小板铺展等过程，但对凝血酶或花生四烯酸诱导的血小板聚集无影响。此外， IL-4 对血浆复钙时间也无影响，同时不 直接影响 多种凝血因子（如 FVIIa 、 FIXa 、 FXa 、 FXIa 、 FXIIa 、激肽释放酶、凝血酶）及调节蛋白（如 α2- 抗纤溶酶、抗凝血酶、蛋白 C 、纤溶酶）的活性。

IL-4 直接结合 GPVI 的 RR9 基序

通过免疫共沉淀、 pull-down 、 表面等离子体共振 及结构生物学等手段，证实 IL-4 可结合于 GPVI 胞 外结构 域的 38-46 位氨基酸残基（ RR9 基序）。抑制下游 PLCγ2 和 PKC 的磷酸 化信号通路。来源于 GPVI 的 RR9 干扰肽可与 IL-4 竞争结合， 从而干扰 IL-4 与 GPVI 的结合，进而 逆转 IL-4 对血小板的抑制作用。

IL-4 抑制血栓，敲除或阻断加重血栓炎症

在小鼠模型中， IL-4 过表达或外源性注射 IL-4 显著抑制了胶原诱导的血小板聚集、 ATP 释放、 P- 选择素表达及钙离子动员， 并显著 延长出血时间，减轻动脉与静脉血栓形成。 然 而 ， IL-4 基因 敲除 、 抗 IL-4 抗体或 RR9 干扰 肽 则 显著 增强 胶原诱导的血小板聚集、 ATP 释放、 P- 选择素表达、整合素 α IIb β3 激活、钙离子动员 ， 缩短 出血时间， 加速 血栓形成。在炎症相关血栓模型（角 叉菜胶 或 LPS 诱导） 中 ， IL-4 可 显著减轻 炎症相关 血栓形成， 该抑制作用依赖于 IL-4 与 GPVI 之间的相互作用。抗 IL-4 抗体、 RR9 干扰 肽或 IL-4 基因敲除，均会显著加重血栓形成 ， 并伴随肺部微血管纤维蛋白沉积 以及 中性粒细胞胞外陷阱（ NETs ）增多。 综上， IL-4 在炎症与血栓形成的交互对话中发挥关键的负向调节作用。

本研究首次揭示 IL-4 作为抗炎因子在血栓炎症中的负调控机制，阐明 IL-4 与 GPVI 相互作用的分子基础。 RR9 干扰肽可逆转 IL-4 效应，提示其可作为调控血栓形成的新干预 模板 。调节 IL-4 水平 或靶向 GPVI 的特定分子模式 ，有望在不干扰正常止血和免疫防御的前提下，实现对病理性血栓与炎症的双重抑制。

青岛大学基础医学院 唐小芃教授和薛敏助理教授为该论文共同通讯作者 。 林士萍硕士、尹沅洁硕士及王绍莹副研究员为共同第一作者。 特别 感谢徐州医科大学的乔建林教授提供 指导与帮助 。

原文链接：https://doi.org/10.1182/blood.2025031889

制版人：十一

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