Oncogene | PIWIL1 劫持 R2TP 复合体驱动胃癌翻译调控的新机制

胃癌是全球范围内高发且高死亡率的恶性肿瘤，尤其在东亚地区，其发病率居高不下 。尽管手术及靶 向治疗 在临床上取得了一定进展，但由于多数靶点在正常组织中亦有表达，脱靶毒性限制了疗效。因此，寻找在胃癌中特异性 高表达且 驱动肿瘤进展的核心因子，是实现精准治疗的关键。

PIWI 家族蛋白（如 PIWIL1）是一类进化上高度保守的 RNA 结合蛋白。长期以来，PIWI 被认为是生殖系统的“守护者”，通过与 piRNA 结合形成复合体，在生殖细胞发育及基因组稳定性维持中发挥核心作用。然而，近年来的研究发现，本应局限在生殖系统表达的 PIWIL1 在包括胃癌在内的多种恶性肿瘤中发生异常激活，并以非 piRNA 依赖的方式发挥促癌作用，但其具体的分子机制仍有待深入解析。

既往研究表明， PIWIL1 可通过招募解旋酶 UPF1 介 导 mRNA 降解，或激活 APC/C 促进蛋白质降解来驱动肿瘤进展【1,2】。考虑到翻译调控是肿瘤细胞响应环境压力、合成致癌蛋白的关键环节，而 PIWIL1 在生殖发育中也有翻译调控的报道【3,4】，那么在几乎不产生 piRNA 的胃癌细胞中，PIWIL1 是否通过调控其下游靶基因的翻译来支撑肿瘤的恶性生长？

近日，上海科技大学免疫化学 研究所石硕团队 与上海科技大学生命科学与技术学院池天教授在Oncogene杂志发表 题为PIWIL1 activates the R2TP-TELO2-mTORC1 axisindependently ofpiRNAto promote TOP mRNAtranslation in gastric cancer的 研究论文，系统阐明了 PIWIL1在胃癌中劫持R2TP-TELO2 分子伴侣复合物，进而激活 mTORC1 通路并驱动 TOP mRNA 翻译的全新机制。

针对 PIWIL1 在胃癌中是否有翻译调控功能以及如何通过翻译调控促癌作用这一核心科学问题，研究团队首先通过整合转录组、翻译组（ Ribo-seq ）以及定量蛋白质组学数据进行了系统分析。研究发现， 在 高表达 PIWIL 1 但几乎检测不到 piRNA 的胃癌细胞中， PIWIL1 的缺失 会影响一系列下游靶基因的翻译效率 （TE）， 特别是 一类具有 5′-TOP 序列特征的 mRNA 的 翻译水平 在PIWIL 1 缺失后 发生了明显的下调。由于这类 mRNA 主要编码核糖体蛋白及关键的翻译因子，这一发现提示 PIWIL1 可能通过重塑细胞的翻译 景观，为胃癌细胞 的恶性增殖提供物质基础。

在探究其深层机制时，研究团队发现 PIWIL1 并非直接结合这些 TOP mRNA，而是通过调控上游的 mTORC1 信号通路来发挥作用。生化实验进一步揭示，PIWIL1 在胃癌细胞中扮演了类似“支架蛋白”的角色，它能够募集 R2TP 分子伴侣复合物并促进其与接头蛋白 TELO2 的结合。这种相互作用有效地推动了 mTOR-RAPTOR 的组装，从而 促进 了 mTORC1 信号 通路。这一机制的发现，将 PIWIL1 的功能从传统的 RNA 结合蛋白的 调控拓展到了蛋白质复合物组装与质量控制的层面。

此外， 这种调控模式呈现出鲜明的细胞语境依赖性。在生殖细胞中， PIWIL1 通常与大量的 piRNA 结合并定位于特定的生殖颗粒内，这种物理隔离和分子占据使其难以与胞质中的 R2TP 复合物发生作用。而在胃癌细胞中，由于缺乏 piRNA ，处于“游离态”的 PIWIL1 得以劫持 R2TP-TELO2 轴。这种从生殖系“ piRNA 引导模式”向癌细胞内“mTORC1 依赖模式”的功能重构，揭示了胚胎发育因子在肿瘤微环境下被重新利用的巧妙方式。

最后，通过对临床样本的分析及体内外功能实验，研究团队证实了 PIWIL1 的表达水平与胃癌患者体内的 R2TP -TELO2- mTORC1 调控轴的表达 密切相关。实验数据进一步表明，PIWIL1 的存在使 胃癌 细胞产生了对 mTOR 通路的“合成依赖”。在小鼠模型中，联合靶向 PIWIL1 与使用 mTOR 抑制剂展现出了显著的协同增效作用，不仅能够更有效地抑制肿瘤生长，还诱导了更多的细胞凋亡。这些发现不仅阐明了 PIWIL1 促癌的新机制，也为胃癌的临床精准治疗和联合用药提供了理论支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41388-026-03791-z

制版人：十一

参考文献

1 Shi S, Yang ZZ, Liu SH, Yang F, Lin HF. PIWIL1 promotes gastric cancer via a piRNA -independent mechanism.P NatlAcadSciUSA2020; 117: 22390-22401.

2 Li F, Yuan P, Rao M, Jin CH, Tang W, Rong YF et al. piRNA -independent function of PIWIL1 as a co-activator for anaphase promoting complex/ cyclosome to drive pancreatic cancer metastasis ( vol 22, pg 425, 2020).Nat Cell Biol2020; 22: 751-751.

3 Ramat A, Garcia-Silva MR, Jahan C, Naït-Saïdi R, Dufourt J, Garret C et al. The PIWI protein Aubergine recruits eIF3 to activate translation in the germ plasm.Cell Res2020; 30: 421-435.

4 Dai P, Wang X, Gou LT, Li ZT, Wen Z, Chen ZG et al. A Translation-Activating Function of MIWI/ piRNA during Mouse Spermiogenesis .Cell2019; 179: 1566-1581 e1516.

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