Neuron | 护血管 = 护大脑！西湖大学贾洁敏团队揭示血管源性因子维持成年神经元存活的新通路

你有没有想过，大脑里的血管，除了输送氧气和营养，还可能直接“喂养”神经元，决定它们的生死？

2026年5月7日，西湖大学贾洁敏教授团队在《Neuron》上发表研究《A neurovascular survival axis for adult sympathetic neurons》，揭示了一条全新的神经-血管存活轴。

研究发现，血管平滑肌细胞分泌的Netrin-4（Ntn4）蛋白，通过DCC-RIPK1/MLKL通路，特异性维持颈上神经节（SCG）中投射向颅内的交感神经元存活；该蛋白从青年期开始减少，会引发这类神经元选择性丢失，而维持其表达可保护神经元。

发现特殊神经 - 血管连接

知识小贴士：Ntn4（Netrin-4）是Netrin家族的一员，是一类分泌型层黏连蛋白相关蛋白。Netrin家族成员（Netrin-1、Netrin-G等）已知在轴突导向和血管生成中发挥重要作用，但Ntn4在成年期的功能此前报道很少。

研究发现，小鼠颈上神经节（SCG）的交感神经末梢，会在颅内动脉血管平滑肌细胞（aSMCs）上形成类似突触的连接（NsMJs）。颅内动脉的平滑肌细胞会分泌大量 Ntn4 蛋白，这种蛋白能显著促进成年交感神经元存活，是血管给神经的 “营养因子”。

因此，颅内动脉平滑肌细胞与交感神经末梢形成独特的突触样连接，并通过分泌Ntn4主动供养神经元。

如果没有Ntn4，神经元会怎样？

团队构建平滑肌特异性 Ntn4 敲除小鼠，发现去掉 Ntn4 后，颈上神经节前侧、投射到颅内的交感神经元（SCGCSF）会大量死亡，神经对颅内血管的支配也消失。

Ntn4 缺失会激活RIPK1/MLKL通路，引发不依赖半胱氨酸蛋白酶的程序性死亡，且不引发炎症；而神经元上的 DCC 受体是 Ntn4 的接收器，缺少 Ntn4 结合，DCC 就会触发死亡信号。

因此，血管少了 Ntn4，神经元就会通过DCC-RIPK1/MLKL通路启动程序性死亡。

衰老过程中，Ntn4水平怎么变化？

研究通过衰老时序分析发现，小鼠颅内动脉的 Ntn4 从青年期就开始下降，早于神经元丢失；中年后颈上神经节明显萎缩，且仅选择性丢失颅内投射神经元。

团队构建平滑肌特异性 Ntn4 过表达小鼠，在青年期维持 Ntn4 水平，能有效保护这类神经元，中年期干预则效果减弱。

因此，血管分泌的 Ntn4 随年龄变少，是特定交感神经元提前衰老丢失的核心原因。

全文总结

本研究首次揭示颅内动脉血管平滑肌-Ntn4-DCC-RIPK1/MLKL的神经血管存活轴：

颅内动脉平滑肌分泌的 Ntn4，通过结合神经元 DCC 受体，抑制程序性死亡通路，特异性维持投射向颅内的交感神经元存活；该蛋白随青年期开始的血管衰老而减少，引发神经元选择性丢失，早期维持 Ntn4 表达可有效保护神经元，阐明了血管衰老驱动神经元选择性脆弱的新机制。

小编寄语：

这项研究揭示了神经与血管之间高度保守的神经血管共生调控轴。这种高度特异的 “血管‑神经元” 配对依赖关系，为解释神经元选择性脆弱性提供了全新机制。

该研究不仅阐明了一条全新的神经存活调控通路，更建立了 “血管衰老驱动神经退变” 的学术范式：神经元退行性改变，本质上可能是血管功能衰退的继发结果。这一发现提示，神经保护与抗衰老干预，应优先以维护血管健康为核心靶点。护脑，要从护血管开始。

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2026.04.004

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