CJC | Report-河南师范大学范学森团队：三氟甲基炔酮参与的2-芳基噁嗪骨架编辑：异吲哚酮稠合三氟甲基取代噁嗪的合成及生物活性研究

Concise Report

Skeleton Editing of 2-Aryloxazineswith CF3-ynones Leading to Isoindolone Fused CF3-Benzooxazocines Possessing Potent Anti-ZIKV and Anti-Cancer Activities

Hong Jiang, Kangli Liu, Wenqing Yang, Jiayi Zou, Meng Yuan, Chunhua Ma, Jianhua Wang, Xinying Zhang,* and Xuesen Fan*

One of the most profound goals of modern organic chemistry is to enrich synthetic method and compound library serving as the foundation of pharmaceutical and material sciences. Meanwhile, the synthesis of structurally complex compounds necessitates tedious multistep procedures. This is certainly not in line with the requirements of green chemistry. Therefore, there is a strong impetus for the development of more concise and sustainable approaches to obtaining such compounds. So far, a number of state-of-the-art strategies for this purpose have been developed. Among them, molecular skeleton editing stands out for its capability of rapidly building or pruning functional molecules. Given the ubiquity of rings in drugs, skeletal editing leading to the generation of biologically privileged cyclic systems is particularly useful. Presented herein is a concise construction of privileged isoindolone fused CF3-benzooxazocine scaffold based on the cascade reaction of 2-aryl-4H-benzo[d][1,3]oxazine 1with CF3-ynone 2. This novel reaction is initiated by aryl C−H alkenylation of 1 with 2 followed by intramolecular aza-Michael addition to form the isoindoline ring, water-promoted oxazine ring-opening and intramolecular oxo-nucleophilic addition to form the oxazocine ring. In forming the isoindoline scaffold, 1 acts as a C3N1 synthon and 2acts as a C1 synthon. In forming the oxazocine skeleton, 1 acts as another version of C3N1 synthon while 2 acts as a C3 synthon and water acts as an O1 synthon. To our knowledge, this is the first example of one-pot tandem generation of both isoindolone and CF3-oxazocine scaffold through directing group-assisted C−H bond activation-initiated skeleton editing of easily obtainable substrates. Importantly, some of the products thus obtained showed excellent in vitro anti-Zika virus (ZIKV) activity and moderate to good anti-proliferative activity against three human cancer cell lines.

Isoindolone fused benzooxazocines | Skeleton editing | 2-Aryl-4H-benzo[d][1,3]oxazine | CF3-ynone|C−H bond activation | Anti-ZIKV activity | Anti-cancer activity | Cascade reaction

三氟甲基炔酮参与的2-芳基噁嗪骨架编辑：异吲哚酮稠合三氟甲基取代噁嗪的合成及生物活性研究

有机合成化学旨在开发高效且可持续的合成方法并丰富相应的化合物库，从而有效驱动药物化学和材料科学等领域的创新和发展。功能有机分子的精准合成往往受限于苛刻的反应条件、复杂的合成步骤和繁琐的操作过程，从而影响了其在相关研究领域的应用价值。因此，开发更加简洁和可持续的新方法是有机合成化学研究的核心内容。过渡金属催化C−H键直接官能团化具有反应条件温和、操作过程简便、步骤经济性和原子经济性好等优点，目前已被广泛应用于功能有机分子的合成中。

河南师范大学范学森团队近年来致力于过渡金属催化C−H官能团化策略的发展与应用（详见课题组网站https://www.x-mol.com/groups/fan_xuesen）。近日，该课题组通过将过渡金属催化C−H官能团化和骨架编辑等策略进行有效融合，发展了一种以2-芳基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪和三氟甲基炔酮为原料、通过C−H官能团化引发的串联反应高效构建异吲哚酮稠合三氟甲基取代噁嗪骨架的新方法（图1）。

图1 异吲哚酮稠合三氟甲基取代噁嗪的合成新方法

作者首先对催化剂、添加剂、溶剂和温度等反应条件进行了优化。接着，在经优化的反应条件下对底物的适用范围进行了考察。结果表明，带有不同官能团的底物均表现出良好的反应性能和兼容性，生成了一系列异吲哚酮稠合三氟甲基取代噁嗪类化合物。为探究产物的生成机制，作者设计并实施了一系列机理实验。通过分析机理实验结果并结合相关文献报道，提出了可能的反应机理（图2）。最后，还尝试了克级规模制备和产物的结构衍生化，从而进一步展示了该方法的实用性。

图2 可能的反应机理

以利巴韦林为阳性对照物，测试了产物对寨卡病毒（ZIKV）的抑制活性。结果表明，部分产物具有优异的抗ZIKV活性，相应的EC50值在0.7−5.6 μmol/L范围内。以5-氟尿嘧啶（5-FU）作为阳性对照，测试了产物对Hela、A549和HCT-116等癌细胞的抗增殖活性。结果表明，部分产物具有与5-FU相当的抗癌活性。

总之，该课题组研究了2-芳基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪与CF3-炔酮的串联反应。在此基础上，开发了一种合成异吲哚酮稠合三氟甲基取代噁嗪的新方法。该反应经由C−H/C−O键断裂和C−C/C−N/C−O/C−O键生成实现苯并[d][1,3]噁嗪骨架的重构，在一锅内形成了异吲哚酮和噁嗪两种重要杂环。此外，部分产物表现出优异的抗寨卡病毒活性和抗癌活性，具有良好的开发应用前景。该方法具有底物易得、产物价值高以及原子经济性和步骤经济性好等优点，有望在有机合成、药物化学和材料科学等领域的研究中得到应用。

上述研究结果作为Concise Report发表于Chin. J. Chem. (2026, 44, 198-204. DOI: 10.1002/cjoc.70365)。该项工作得到了国家自然科学基金委、国家药品监督管理局创新药物研究与评价重点实验室、河南省教育厅、河南省有机功能分子与药物创新重点实验室、111计划（D17007）的资助。

认识本文的作者们

Left to Right: (Top) Hong Jiang, Kangli Liu, Wenqing Yang, Jiayi Zou, Meng Yuan, (Bottom) Chunhua Ma, Jianhua Wang, Xinying Zhang, Xuesen Fan

范学森教授简介

河南师范大学 化学化工学院

范学森：二级教授，博士生导师。2003年在浙江大学获得博士学位，2004-2006年在美国北亚利桑那大学作博士后研究，2007年起就职于河南师范大学化学化工学院。在Chin. J. Chem., Chin. Chem. Lett., J. Med. Chem., Org. Lett., Green Chem.等期刊上发表论文200余篇，被引超5000次，H-index: 41。获授权发明专利50余件。