突围癌症之王

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（来源：药事纵横）

近日，FDA批准RMC-6236(Daraxonrasib)在其扩大使用计划下投入使用(EAP)，用于KRAS突变胰腺癌的治疗。该计划又称"同情用药"机制，允许病情严重或处于终末期的患者在临床试验之外接受研究性疗法，即在药物正式获批前，患者可通过主治医生申请获得药物的使用。FDA这一绿灯反映出胰腺癌存在巨大未被满足的临床需求，Daraxonrasib有望给胰腺癌患者带来希望之光。

（一）癌症之王胰腺癌

胰腺癌是一种起源于胰腺导管上皮及腺泡细胞的恶性肿瘤。绝大多数胰腺癌开始于胰腺中的外分泌细胞的生长失控，胰腺的外分泌恶性肿瘤主要是来源于胰腺导管上皮的腺癌,大约占到胰腺癌的90%以上。

胰腺癌恶性程度高，因胰腺深藏于腹腔内部，起病隐匿，早期症状不典型。临床上，胰腺癌的早期发现率仅为5~7%，是所有癌症中最低的一种。根据2025CSCO胰腺癌诊疗指南，超过80%的胰腺癌患者在确诊时已处于局部晚期或转移性阶段，错过了最佳的手术时机。晚期胰腺癌患者选择双药或三药的方案进行治疗，国内外均推荐首选吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇方案，但目前一线标准疗法的ORR约23%-43%，中位OS仅8-11个月，仍存在巨大未满足的临床需求。

近年来，基因学分子学检测技术的进步在胰腺癌发病机制、分子分型和药效等方面的研究中发挥了重要作用。基于生物学标志物的靶向治疗、免疫治疗在胰腺癌临床应用初现曙光。然而，晚期胰腺癌可干预靶点比较局限。例如，2017年美国批准了曲美替尼联合达拉非尼用于BRAF V600E突变阳性胰腺癌的治疗，但BRAF V600E在胰腺癌的突变率仅2.2%，患者人数较少。而BRCA1/2、NTRK融合的胰腺癌突变率则更低，分别为1.3%和0.3%。

尽管目前已获批上市的靶点在胰腺癌中突变率有限，但一批潜力靶点正陆续崭露头角，包括RAS、Claudin18.2、TF等。

（二）RAS：冉冉升起的潜力靶点

‌RAS家族‌是一类关键的信号转导蛋白，属于小GTP酶超家族，在细胞增殖、分化和存活等过程中发挥核心“分子开关”作用。RAS家族包括三个高度同源的成员，分别是KRAS、NRAS和HRAS，其中KRAS占比最高，约占所有RAS突变的85%。

在胰腺癌中，KRAS突变率高达90%，因此成为胰腺癌重要的治疗靶点。尽管目前已有KRAS G12C抑制剂用于胰腺癌的治疗，但由于KRAS G12C突变仅发生于大约1%~2%的胰腺癌中，因此能从该靶向治疗中受益的患者数量十分有限。而KRAS G12D在胰腺癌中的突变率高达30%-50%，在中国人群中发生率更高，因此成为胰腺癌靶向治疗领域亟待攻克的核心靶点。目前，最值得关注的KRAS靶向药物包括RMC-6236（RAS抑制剂）和RMC-9805（KRAS G12D抑制剂），均来自Revolution Medicines。

（1）RMC-6236（Daraxonrasib）是一种在研的口服RAS（ON）多选择性非共价抑制剂，可通过抑制野生型和突变型RAS（ON）蛋白与其下游效应分子的相互作用，从而抑制RAS信号通路。RMC-6236目前处于临床Ⅲ期，2026年4月，Revolution Medicines公布了RMC-6236用于2L胰腺癌的Ⅲ期RASolute302试验结果，与标准化疗相比，每日口服一次Daraxonrasib，将中位总生存期由6.7个月提升至13.2个月，死亡风险降低60%。

图：RMC-6236用于2L治疗胰腺癌的Ⅲ期数据

数据来源：Revolution Medicines宣传资料

除了2L治疗胰腺癌外，RMC-6236在1L胰腺癌适应症展现出了更有价值的治疗潜力。RMC-6236单药1L治疗胰腺癌的ORR达47%，6个月PFS率为71%，6个月OS率为83%。RMC-6236联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇（GnP）1L治疗胰腺癌的ORR达58%，6个月PFS率为84%，6个月OS率为90%。

图：RMC-6236用于1L治疗胰腺癌的临床数据

数据来源：Revolution Medicines宣传资料

（2）RMC-9805（Zoldonrasib）是一种在研的口服KRAS G12D选择性抑制剂，RMC-9805通过共价结合的方式锁定KRAS G12D蛋白的G12位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤细胞的增殖和存活信号通路（如MAPK/ERK通路）。

RMC-9805治疗胰腺癌的Ⅰ/Ⅰb期RMC-9805-001临床研究，纳入40名KRAS G12D突变、且既往接受过标准治疗的胰腺癌患者。结果显示，客观缓解率（ORR）达到30%（n = 12）。疾病控制率（DCR）达80%。

图：RMC-9805 Ⅰ/Ⅰb研究结果

数据来源：Revolution Medicines宣传资料

（三）Claudin 18.2：胃癌和胰腺癌潜力靶点

Claudin是人体正常组织中紧密连接最重要的一种蛋白质，具有4个跨膜结构域，参与集体生理过程如细胞旁通透性和电导的调节，共同构成了细胞旁屏障。Claudin 18.2在正常组织中的表达水平较低，但在胃癌、胰腺癌、食管癌和肺癌等多种实体肿瘤中，尤其是胃癌（约60%至80%的病例）和胰腺癌（约50%的病例）中，Claudin 18.2呈现出高表达或过表达现象。鉴于Claudin18.2与胰腺癌关系密切，多个企业正在就Claudin18.2 治疗胰腺癌展开研究。

（1）IBI343（Claudin18.2 ADC）和IBI389（CLDN18.2/CD3）是信达生物旗下两款靶向Claudin 18.2的产品，其中IBI343已授权武田。

针对IBI343，在2025ASCO上，44名先前中位接受过2线治疗的CLDN18.2阳性的胰腺癌患者接受6mg/kg IBI343治疗，41.4%患者出现了3级或更高级别的TRAEs，在接受6mg/kg且CLDN18.2表达≥60%的44名可评估的PDAC患者中，ORR为22.7%，mPFS为5.4m，mOS为9.1m。

图：IBI343 治疗胰腺癌Ⅰ期研究结果

数据来源：2025 ASCO

针对IBI389，在2024年ASCO上，72名先前接受过1线治疗的CLDN18.2阳性的胰腺癌患者接受600ug/kg IBI389治疗，其中55.6%的患者先前接受过2线治疗，69.4%患者出现了3级或以上的TRAEs。在45名可评估疗效的患者中，针对CLDN 18.2表达≥10%的27名患者，ORR达29.6%，DCR达70.4%；针对CLDN 18.2表达≥40%的18名患者，ORR达38.9%，DCR为66.7%；。

图：IBI389 治疗胰腺癌Ⅰ期研究结果

数据来源：2024 ASCO

（2）康诺亚/乐普生物旗下的CMG901 是一种 Claudin 18.2 靶向抗体偶联药物，由一个以 Claudin 18.2 为靶点的人源化单克隆抗体(CM311)、一个可裂解连接符和一种有效的细胞毒性载荷（MMAE，一种微管蛋白聚合抑制剂）组成，目前处于临床Ⅲ期。

CMG901目前正在开发的适应症包括胃癌和胰腺癌。2023年，康诺亚/乐普生物将CMG901授权阿斯利康，获得6300万美元的首付款和最高11.25亿美元的里程碑费用。2026年3月，康诺亚/乐普生物收到阿斯利康支付的4500万美元里程碑付款，触发的条件为CMG901启动一项联合卡培他滨联合或不联合Rilvegostomig一线治疗Claudin18.2阳性、HER2阴性的晚期/转移性胃癌、胃食管结合部癌或食管腺癌的多中心、随机对照、III期临床研究（CLARITY-Gastric 02），并完成了首例受试者给药。

（三）TF：MRG004A已进入临床Ⅲ期

组织因子（TF）是止血所必需的跨膜糖蛋白，随着肿瘤分子分型研究的不断深入，研究发现组织因子（TF）在多种癌症中的表达显著上升，特别是在胰腺癌中，且与不良预后和转移紧密相关。

MRG004A是乐普生物旗下一款TF ADC 药物，通过Glyco Connect™ 定点偶联及Hydra Space™极性间隔技术连接TF靶向单抗与高效抗微管剂 MMAE。2025年8月，MRG004A启动III期临床。

在2025ESMO上，乐普生物披露了MRG004A治疗胰腺癌的Ⅰ期数据，39名先前接受过1线治疗的胰腺癌患者接受MRG004A的治疗，3级及以上TRAE为38.5%。疗效方面，针对10名先前接受过1线治疗的患者，ORR为40%，mPFS为5.8m，mOS为13.2m；针对27名先前接受过2线治疗的患者，ORR为18.5%，mPFS为2.7m，mOS为5.8m。

图：MRG004A治疗胰腺癌Ⅰ期疗效数据

数据来源：2025ESMO

（四）小结

胰腺癌被称为癌症之王，源于其恶性程度高，起病隐匿，且早期症状不典型，临床存在迫切的治疗需求。RAS、Claudin18.2和TF 等靶点有望突围癌症之王，就RAS靶点，RMC-6236已在三期临床研究中证实其OS的显著性，相较化疗死亡风险降低60%；Claudin 18.2药物布局企业较多，其中信达生物的IBI343和康诺亚/乐普生物的CMG901均成功授权，期待未来武田和阿斯利康海外的持续突破；乐普生物的MRG004A是TF ADC领域的佼佼者，2L治疗胰腺癌mOS高达13.2m，已于2025年进入临床Ⅲ期。期待这些重磅药物未来攻克癌症之王。