Immunity丨浆细胞样树突状细胞的终生旅程与恶性转化

撰文丨易

浆细胞样树突状细胞是免疫系统中的重要哨兵细胞，以其在感染期间快速产生大量I型干扰素的能力而著称。然而，pDCs的功能具有双重性，其产生的IFN-I在抗病毒防御中起保护作用，但若对自身核酸反应失调，则可能参与系统性红斑狼疮、多发性硬化等多种自身免疫病的发病。传统上，对人类pDCs的研究大多集中于外周血来源的细胞，而对不同组织来源pDCs的异质性，以及pDCs在个体发育不同阶段（尤其是儿童早期）的功能和表型变化知之甚少。此外，尽管已知pDCs数量随年龄增长而减少，但其在不同年龄组和组织微环境中的具体状态差异仍未阐明。

近日，圣路易斯华盛顿大学医学院Marco Colonna和Pirooz Eghtesady在Immunity期刊上发表题为Age- and tissue-dependent diversity of human plasmacytoid dendritic cells uncovers a cycling subset dominant in early life and cancer的研究论文，通过单细胞测序揭示了人类浆细胞样树突状细胞具有年龄与组织依赖性的功能多样性，不仅发现了一个在生命早期广泛存在、成年后定位于骨髓的增殖性pDC前体亚群，还揭示了该亚群在恶性浆细胞样树突状细胞肿瘤中作为突变储库的关键作用。

首先，为系统解析pDCs的异质性，研究团队采用了高分辨率的单细胞RNA测序技术，对来自血液、胸腺、胸腺旁淋巴结和扁桃体等关键淋巴组织的Lin− BDCA2+细胞进行了转录组测序，并特意将样本范围从婴儿、儿童延伸至成人，以覆盖关键发育阶段。通过对约65,000个细胞的分析，成功绘制了人类pDCs的高精度分子图谱，不仅清晰区分了经典的pDCs、AS-DCs，更关键地是鉴定出了一个特征鲜明的“增殖期pDCs”亚群。进一步分析揭示出pDCs的功能状态具有强烈的组织依赖性：胸腺pDCs呈现独特的I型干扰素印记状态，扁桃体pDCs则偏向NF-κB激活状态，而血液和淋巴结中的pDCs则主要表现为静息状态。此外，一个可组成性表达前列腺素D2合成酶（PTGDS）和多巴胺受体DRD4的亚群在所有组织中被发现，暗示pDCs可能通过一种此前未知的神经免疫交互通路参与稳态调节。

随后，为了验证上述转录组发现的功能意义并探索其保守性，研究团队利用体外功能实验证实，从血液中分离的pDCs确实能组成性产生PGD2，而多巴胺的加入可通过DRD4受体有效抑制TLR激动剂诱导的pDC活化（表现为IFN-β、IL-6产生减少及CD86、CCR7表达下降），这证明了PGD2+/DRD4+ pDCs构成了一个功能独特的免疫调节单元。同时，通过整合已发表的小鼠单细胞数据集并进行跨物种比较分析，发现pDCs、AS-DCs和增殖期pDCs这三个主要亚群在小鼠中保守存在，但PGD2+/DRD4+调节模块是人类特有的，这提示了物种间免疫调节机制的差异。

一个更重要的发现来自于对增殖期pDCs发育动态的追踪。研究团队利用公共单细胞图谱数据、免疫组织化学染色（检测Ki-67蛋白）以及跨年龄样本的比对，系统描绘了该亚群的发育轨迹。结果显示，增殖期pDCs在胎儿和新生儿期的多个淋巴器官（如胸腺、脾脏、肝脏、卵黄囊）中广泛存在且高度活跃，但随着个体发育，其在周围组织中的丰度急剧下降；在成年期，该增殖群体几乎专一地富集于骨髓中，成为一个持续终生的前体细胞库。为了探究这群细胞的发育潜能，进一步结合拟时序分析和体外功能实验：计算轨迹推断（CellRank）将增殖期pDCs置于pDCs和DC2s的上游；而从婴儿胸腺中分离出的CD4Low pDCs（富含Ki-67和CD34）在特定细胞因子组合（FLT3L, SCF, GM-CSF, IL-3）的培养条件下，表现出强大的增殖能力并能分化为CD1c+CD11c+的DC2样细胞，这共同证实了增殖期pDCs是一群具有双向分化潜能的增殖性前体细胞，其命运可能受组织微环境中的细胞因子信号调控。

最后，为了探究增殖期pDCs的病理相关性，研究团队将目光投向了起源于pDCs的恶性肿瘤——母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）。通过重新分析已发表的BPDCN患者骨髓单细胞测序数据，并将突变信息映射到单细胞转录组上，然后有了关键发现：在骨髓受累的BPDCN患者中，增殖期pDCs亚群显著扩增，并且该亚群中的细胞携带的基因突变数量（平均每个细胞3-5个突变）远超经典的pDCs和AS-DCs。进一步分析显示，BPDCN的肿瘤特征基因谱与增殖期pDCs的转录特征高度重叠，且这种关联在剔除细胞周期相关基因后依然存在。这些结果共同表明，在成年骨髓中持续存在的增殖期pDCs，不仅是生理性的前体细胞库，更可能作为一类特洛伊木马，在获得驱动突变后，转化为BPDCN中高度突变、恶性增殖的白血病细胞，成为该疾病的关键细胞起源和突变储库。

综上所述，本研究通过整合多维度的单细胞图谱、功能验证实验和疾病队列分析，构建了一个从发育生物学到疾病机制的完整逻辑链条：生命早期，多种淋巴组织支持pDCs的局部生成和功能特化，其中增殖性前体细胞广泛存在；随着发育进行，pDC的生成逐渐局限于该中央工厂；而这一在成年骨髓中得以保留的、具有自我更新和分化潜能的增殖性前体细胞库，在积累特定突变后，最终可能演变为BPDCN的恶性种子。这一发现不仅重新描绘了人类pDCs的终身发育图谱，也为理解相关血液肿瘤的起源和制定靶向治疗策略提供了全新的理论依据。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.04.003

制版人： 十一

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