35亿明星药，获批新适应症

近日，FDA正式批准Auvelity用于阿尔茨海默病相关激越症状的治疗，这款来自Axsome Therapeutics的药物，也成为该适应症首个获批的非抗精神病药。

值得关注的是，Auvelity早在2022年便获FDA批准用于重度抑郁症治疗，该药2025年销售额已达5.071亿美元，折合人民币约35亿元。

作为重磅明星品种，Auvelity拿下阿尔茨海默病相关激越新适应症，为临床治疗带来全新选择。而这一适应症背后，实则长期深陷临床需求迫切、研发突破艰难的行业困局。

01 开发长期受挫

阿尔茨海默病相关激越属于痴呆进展中的典型行为和心理症状之一，其表现包括持续不安、攻击行为、言语冲突、情绪波动及冲动行为。这些症状具有明显的波动性，往往在环境变化、躯体不适或照护方式改变时加剧。流行病学数据显示，约50%至70%的患者在疾病进程中会出现激越，这一比例意味着该症状具有普遍性，而非个别并发症。

激越的临床意义体现在多个层面。首先，它与认知功能下降速度存在相关性，激越症状频繁出现的患者往往呈现更快的认知恶化。其次，这一症状直接影响患者安全，增加跌倒、伤害及冲突事件发生风险。再次，激越显著增加照护负担，是患者从家庭照护转入机构照护的重要驱动因素。在医疗体系中，激越也是急诊使用和长期护理资源消耗的重要来源。对于照护者而言，激越并非单纯的行为异常，而是直接影响睡眠、家庭关系、照护持续性和机构化决策的核心压力来源。药物若能在不显著增加高龄患者安全风险的前提下稳定控制症状，其价值会同时体现在患者安全、照护质量和医疗资源使用三个层面。

尽管临床需求明确，这一领域的药物开发长期受挫。其核心困难首先来自机制层面。激越并非由单一神经递质或单一脑区功能异常驱动，而是涉及谷氨酸、多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素等多个神经递质系统，同时与前额叶—边缘系统网络功能失调相关。这种复杂性使得靶点选择难以聚焦，也限制了单一机制药物的开发成功率。

其次，临床试验设计存在结构性挑战。激越症状具有显著的日内和周际波动，且对环境和照护方式高度敏感，导致终点指标变异性较大。尽管Cohen-Mansfield Agitation Inventory等量表被广泛应用，但其评分依赖观察者判断，主观性较强，这使得临床试验结果稳定性受到影响。ADVANCE-1和ACCORD-2分别从短期症状改善和复发风险控制两个维度支持获批，使Auvelity的临床证据不只停留在短期评分下降，还覆盖了维持治疗场景中更具实践意义的复发延缓。

第三，患者群体本身具有高度异质性。阿尔茨海默病患者通常年龄较高，合并多种基础疾病，且用药复杂，对中枢药物耐受性较低。这不仅增加了安全性风险，也使得剂量优化与长期用药评估更加困难。

在这一背景下，临床实践主要依赖抗精神病药物，通过多巴胺受体阻断实现行为控制。这一策略在一定程度上可以快速降低攻击性行为，但同时带来镇静、运动障碍以及心脑血管风险。FDA对该类药物长期保留黑框警告，明确指出其在老年痴呆患者中增加死亡风险。2023年Rexulti获批虽然带来阶段性进展，且成为此前唯一获FDA批准用于阿尔茨海默病相关激越的药物；该产品由Otsuka和Lundbeck开发，作用于多巴胺和5-羟色胺相关通路，但其药理路径仍属于抗精神病药物体系，未改变该领域的基本治疗逻辑。Auvelity作为非抗精神病药物获批，因而在安全性沟通和临床定位上形成了差异化基础。

02 药理路径变化

Auvelity的获批体现出激越治疗路径的变化。传统抗精神病药物主要通过多巴胺系统进行抑制，其作用更接近对行为输出的直接控制。这种方式虽然可以快速缓解症状，但缺乏对神经环路异常的系统性调节。在阿尔茨海默病激越这一适应症中，治疗目标并不限于压低攻击行为，还包括减少症状反复、降低照护中断风险，并尽可能避免对认知和运动功能造成额外负担。

右美沙芬在中枢神经系统中发挥NMDA受体非竞争性拮抗作用，并调节sigma-1受体，这两个靶点均参与神经可塑性、应激反应以及情绪与行为调控。安非他酮则通过抑制CYP2D6显著降低右美沙芬的代谢速度，从而提高其系统暴露水平，同时影响去甲肾上腺素和多巴胺再摄取，对情绪和行为产生调节作用。换言之，安非他酮在复方中既承担药代增强功能，也通过单胺系统调节参与整体疗效形成。

这一组合的关键在于药代动力学增强与多靶点协同作用的叠加，使右美沙芬能够在临床上稳定发挥中枢调控效应，而非依赖单一机制达到短期行为抑制。这种设计体现出中枢神经系统药物开发的一种现实路径，即通过已知分子的重组与功能整合，在不引入全新化学实体的情况下实现新的治疗效果。

在功能层面，这一机制同时作用于谷氨酸系统和单胺系统，使其更接近对神经网络整体状态的调节。与传统以多巴胺通路抑制为主的抗精神病药物相比，这种多通路调控更有可能影响症状的持续性而非仅限于短期控制。临床试验中观察到的复发延缓信号，提示该药物在维持症状稳定方面具有潜在价值，这一点在慢性神经退行性疾病的长期管理中尤为关键。ACCORD-2中继续接受Auvelity治疗的患者较转换至安慰剂的患者复发时间更长，使该药物的意义从急性控制进一步延伸至长期照护管理。

这一结果表明，在复杂神经精神症状领域，通过多靶点整合实现可重复的临床获益是可行的，也为后续中枢药物开发提供了可参考的路径。其研发启示并不在于简单寻找新靶点，而在于将已知药理作用、暴露控制、疾病行为终点和长期维持需求重新组合，形成可被监管接受、可被临床使用、可被商业化验证的产品路径。

03 商业前景与行业意义

此次批准的商业意义来源于患者规模、未满足需求以及竞争格局三方面的叠加效应。美国约700万阿尔茨海默病患者中，激越发生率可达70%，对应潜在治疗人群规模达到数百万级别。这一人群目前主要依赖风险较高的抗精神病药物，药物渗透率与使用依从性均受到限制。对于Axsome而言，阿尔茨海默病激越为Auvelity打开了抑郁症之外的第二个重要商业场景，也使该产品从单一精神疾病用药转向覆盖神经退行性疾病行为症状管理的更宽应用范围。

在这一基础上，新机制药物更容易获得临床关注。尤其是在长期管理场景中，如果能够实现更稳定的症状控制并降低复发风险，其使用比例有望逐步提升。与认知改善药物相比，激越控制的临床获益更具即时性，这种特征有助于加快临床接受速度。对医生和照护者而言，患者攻击行为、夜间不安、抵触照护和情绪爆发的减少，往往能够在较短时间内转化为可感知的照护改善。

从产品策略来看，Auvelity维持跨适应症统一定价，通过扩大患者覆盖实现收入增长。这种模式避免了因适应症差异带来的定价调整风险，同时延长产品生命周期。以其当前超过5亿美元销售基础为起点，在新增适应症驱动下，其销售规模具备进一步提升空间。分析师曾预计，阿尔茨海默病激越适应症可为Auvelity带来约15亿美元市场机会；在重度抑郁障碍中，该产品峰值销售额预期则被估计在10亿至30亿美元之间。两个适应症叠加后，Auvelity有望成为Axsome最重要的增长资产之一。

竞争格局方面，目前该适应症获批药物数量有限，且机制路径较为集中。Auvelity在神经环路调节层面的差异，使其在临床定位上具备区分空间。如果后续真实世界数据支持其在安全性或复发控制方面的优势，其市场份额有望进一步扩大。与Rexulti相比，Auvelity的直接优势来自非抗精神病药物定位。Rexulti仍带有老年痴呆相关精神病患者使用抗精神病药物死亡风险增加的黑框警告，而Auvelity在临床研究中显示出不良事件停药率低且接近安慰剂的特点，这将成为医生选择和支付方评估中的重要因素。

更重要的意义在于，该批准反映出阿尔茨海默病治疗目标的变化。行为症状逐渐成为核心管理指标之一，药物开发从单一关注疾病进程，转向覆盖疾病全周期管理。激越的控制直接影响患者生活质量、照护方式以及医疗资源使用，这些因素将逐步进入疗效评估与支付决策体系。在阿尔茨海默病药物开发长期集中于清除淀粉样蛋白、延缓认知下降和疾病修饰疗法的背景下，Auvelity的获批提醒行业，患者和家庭真正承受的疾病负担还包括行为症状、照护中断和机构化风险。能够改善这些高频、现实且高成本问题的药物，同样具有明确的临床价值。

在一个长期以高失败率著称的领域，Auvelity提供了一个可验证的路径，即通过已知分子的组合与机制整合，在复杂神经精神症状中实现临床获益。这一结果既具有明确的市场价值，也为后续研发提供了现实参考。Axsome还在进一步拓展Auvelity标签，吸烟戒断适应症的2/3期临床试验已经开展。如果后续开发顺利，Auvelity将形成以中枢神经系统多症状管理为核心的生命周期扩展路径。

Ref.
1.Choudhury,K.et al.US FDA approves Axsome's drug for Alzheimer's-related agitation.Reuters.30.04.2026.
2.Alzheimer's Disease Facts and Figures.Alzheimer’s Association.
3.Axsome Therapeutics Announces FDA Approval of AUVELITY®(dextromethorphan HBr and bupropion HCl)for the Treatment of Agitation Associated with Dementia due to Alzheimer’s Disease.Business Insider.30.04.2026.
4.Sano M,Cummings J,Auer S,et al.Agitation in cognitive disorders:Progress in the International Psychogeriatric Association consensus clinical and research definition.International Psychogeriatrics.2024;36(4):238-250.doi:10.1017/S1041610222001041
5.Taylor,P.Axsome breaks new ground in Alzheimer's with Auvelity OK.Pharmaphorum.01.05.2026.

图片来源：摄图网

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