Immunity | 甲羟戊酸激酶缺乏症（MKD）过度炎症反应的新机制

撰文 | Qi

甲羟戊酸激酶缺乏症（MKD） 是一种 由于 负责编码甲羟戊酸激酶 的 MVK基因发生完全或部分功能缺失突变 所导致的 罕见遗传病， 突变会 阻碍下游蛋白质异戊二烯化修饰 ， 进而诱发 患者 出现 周期性高烧、皮疹 、 肝脾肿大和 关节疼痛 等症状 ，严重影响生活质量【1, 2】。 截至目前，该缺乏症 与 上述 炎症 症状 之间的关联机制尚不明确 。 长期以来，科学界认为MKD的元凶是单核/巨噬细胞过度产生 的 白细胞介素-1β（IL-1β）【3】， 但 许多患者对抗IL-1β 的 治疗 却无有效反应。

近日，来自澳大利亚 加文医学研究所 的Michael J. Rogers团队在Immunity杂志上发表了一篇题为NK cell dysfunction and interferon gamma production underlie autoinflammation in mevalonate kinase deficiency的文章，他们通过构建多种Mvk基因突变小鼠模型并结合MKD患者样本，揭示了自然杀伤（NK）细胞和CD8+ T细胞功能障碍与IFN-γ异常分泌，是MKD及其他异戊二烯化缺陷病发病的核心关键机制， 并结合对 重 症MKD患儿使 用 JAK（酪氨酸激酶）抑制剂 阻断细胞因 子信号通路后病情获得显著改善 的案例， 为临床使用JAK抑制剂治疗MKD 提供了理论依据。

该团队通过对构建的MKD小鼠模型和 MKD患者 进行 外周血单核细胞 分析发现， 成熟NK细胞数量显著减少，且 通过体外实验证明 残存的NK细胞虽然提高了干扰素-γ的分泌水平，但其细胞毒性功能严重受损，表现为溶细胞颗粒运输障碍和杀伤活性下降。 为了证明 在真实的生物体内MKD 个体的 免疫系统表现如何 ， 该团队 用鼠巨细胞病毒（MCMV， NK细胞发挥关键抗病毒作用的经典模型 ） 感染了MKD小鼠 。 结果显示 MKD小鼠的肝脏、肺脏和脾脏中的病毒载量远高于正常小鼠 ， 在感染后，正常小鼠会大量扩增特异性识别病毒的Ly49H⁺ NK细胞和病毒特异性CD8+ T细胞 ， 但在MKD小鼠体内， 这类细胞 的扩增严重受阻。 此外， MKD小鼠血清中的IFN-γ、IL-6等炎症因子水平急剧升高，肝脏出现了严重的炎性损伤和组织病理学改变。

从上述结果得知， 另一类依赖 于 颗粒酶和穿孔素进行杀伤的细胞 —— CD8+ T细胞也表现出类似的功能紊乱：它们同样积累了非异戊二烯化的Rap1a蛋白，在刺激下产生更多的IFN-γ，并且在病毒感染后无法有效增殖。这表明，蛋白质异戊二烯化修饰缺陷可能广泛影响了所有依赖该修饰途径的细胞毒性淋巴细胞。基于“IFN-γ过度产生”这一核心发现， 该团队 提出了一个极具前景的治疗策略：阻断IFN-γ信号通路。因此，他们对一名患有严重MKD 但 常规治疗效果不佳的婴儿尝试使用了JAK抑制剂巴瑞替尼。 治疗后， 这名婴儿的临床和生化发作明显减少，类固醇用量得以稳妥地减少，结肠镜复查也显示肠道炎症显著改善。虽然该患儿最终因后续的造血干细胞移植并发症不幸去世，但在使用JAK抑制剂期间，其疾病活动度得到了明确、有效的控制，为这一疗法的有效性提供了关键证据。

综上，这项研究将MKD的发病机制从传统认知中的IL-1β驱动模式，转向以细胞毒性细胞功能失调和IFN-γ过度产生为核心的新范式，并为使用JAK抑制剂治疗MKD及相关的“蛋白质异戊二烯化修饰缺陷病”提供了坚实的理论基础。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.03.027

制版人： 十一

参考文献

1. Munoz, M.A., Jurczyluk, J., Mehr, S., Chai, R.C., Arts, R.J.W., Sheu, A., McMahon, C., Center, J.R., Singh-Grewal, D., Chaitow, J., et al. (2017). Defective protein prenylation is a diagnostic biomarker of mevalonate ki nase deficiency.J. Allergy Clin. Immunol.140, 873–875.e6. https://doi. org/10.1016/j.jaci.2017.02.033.

2. Munoz, M.A., Jurczyluk, J., Simon, A., Hissaria, P., Arts, R.J.W., Coman, D., Boros, C., Mehr, S., and Rogers, M.J. (2019). Defective Protein Prenylation in a Spectrum of Patients With Mevalonate Kinase Deficiency.Front. Immunol.10, 1900. https://doi.org/10.3389/fimmu. 2019.01900.

3. Politiek, F.A., and Waterham, H.R. (2021). Compromised Protein Prenylation as Pathogenic Mechanism in Mevalonate Kinase Deficiency.Front. Immunol.12, 724991. https://doi.org/10.3389/fimmu. 2021.724991.

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