上海
肝脏是人体重要的代谢和免疫器官，随着年龄增长，肝脏功能下降，肝炎、纤维化、肝硬化及肝细胞癌等疾病风险显著增加。尽管近年研究提示免疫细胞在肝脏衰老中发挥重要作用，但系统性的时空动态变化及其微环境互作机制仍不清晰。尤其是在衰老肝脏中，T细胞功能如何发生变化、受何种局部细胞调控、对肝脏疾病进展有何影响，尚缺乏深入研究。因此，系统研究衰老肝脏中免疫细胞的时空动态变化及其微环境互作机制，不仅有助于揭示肝脏衰老的本质，也为干预年龄相关肝病（如肝炎、肝硬化、肝癌）提供了全新视角，具有重大的临床意义和科学价值。
近日，华中科技大学基础医学院程洁课题组与北京大学生命科学学院李程课题组、北京大学首钢医院顾晋团队合作在国际期刊Aging Cell以封面论文的形式在线发表了题为Spatiotemporal transcriptomics characterizes immune microenvironment during mouse liver aging的研究论文。该研究在创新性上实现三大进展：一是从时空转录组水平系统描绘了衰老肝脏免疫微环境的动态演变；二是发现CD8⁺T细胞耗竭具有门静脉区特异性空间富集特征；三是鉴定出门静脉旁肝细胞中的LPIN1分子作为诱导T细胞耗竭的关键调控因子。
为了描绘小鼠肝脏衰老过程中的免疫细胞变化，作者对年轻与年老两组小鼠进行了单细胞转录组、单核转录组和空间转录组测序。转录组差异分析发现T细胞是肝脏衰老过程中变化最大的免疫细胞，耗竭CD8+ T细胞（CD8⁺ Tex）在年老组显著积累。通过整合多个公共数据集，该现象在小鼠和人类多种肝脏疾病（NASH、肝硬化、肝癌）中得到验证，提示CD8⁺ Tex在肝脏病变中的潜在致病作用。进一步分化轨迹分析发现，衰老肝脏中CD8⁺ Tex呈现独特的耗竭分化路径，与年轻小鼠相比，衰老小鼠的CD8⁺ Tex主要来源于一条上调Tox、Ptpn22、Lax1等抑制性分子，同时下调Il7r、Lef1等记忆/干性相关基因的途径，导致耗竭程度更高。空间转录组定位显示，CD8⁺ Tex特异性地富集于门静脉区，而非中央静脉区，与门静脉旁肝细胞呈现显著的空间共定位。
机制研究发现衰老门静脉旁肝细胞通过上调LPIN1促进CD8⁺ T细胞耗竭。联合单核转录组与空间转录组差异分析，筛选出调控甘油三酯合成的关键基因LPIN1在衰老门静脉旁肝细胞中显著高表达，且其表达水平与CD8⁺ Tex 特征分数呈空间正相关。小鼠体外共培养实验及敲低/过表达实验证实，LPIN1是肝细胞诱导T细胞耗竭的关键分子。此外，在老年与年轻人肝脏样本中，老年组CD8⁺ T细胞浸润增加、耗竭标志物升高，且门静脉旁肝细胞中LPIN1表达上调，与小鼠结果一致。
该研究整合多组学，系统描绘了肝脏衰老过程中的免疫微环境时空动态，揭示了CD8⁺ T细胞耗竭的区域特异性及其细胞内外诱导因素。LPIN1作为门静脉旁肝细胞调控T细胞耗竭的关键分子，为延缓肝脏衰老相关免疫功能障碍、治疗年龄相关肝病提供了潜在新靶点。此外，研究采用的时空转录组分析策略为其他器官衰老及疾病微环境的解析提供了范式参考。
图1. 多组学分析探究CD8+ T细胞耗竭的因素。实验验证衰老肝脏中门静脉区肝细胞通过LPIN1促进CD8+ T细胞耗竭。CD8+ T细胞耗竭与肝脏疾病进展正相关。
华中科技大学基础医学院程洁副教授、北京大学生命科学学院李程研究员以及北京大学首钢医院顾晋教授为本文的共同通讯作者。华中科技大学基础医学院硕士研究生卢佳华和北京大学王毓倩博士为本文的共同第一作者。北京大学已毕业博士生赵文雪、北京大学本科生赵子豪以及北京大学首钢医院医师高兆亚为该工作提供了重要帮助。
论文链接：https://doi.org/10.1111/acel.70482
程洁课题组专注于探索免疫、代谢与衰老之间的奥秘，尤其关注免疫衰老与慢性炎症的分子机制，以及肿瘤免疫逃逸与新疗法靶点的发现。我们善于将代谢组学、单细胞与空间组学、CRISPR 筛选和人工智能等前沿工具结合起来，推动基础研究走向疾病干预和临床应用。期待有化学背景，有志于研究逆转衰老、增强肿瘤治疗的优秀人才加入!
制版人：十一
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