Adv Sci｜华中科技大学刘剑峰等合作揭示mGluR2/mGluR3在AD中的差异化作用机制

如今老年人群体越来越多，不少老人会慢慢记性变差、认不出亲人、生活无法自理，这就是大家常说的阿尔茨海默病。病根其实是大脑里的有害蛋白越积越多，慢慢堆积结块，一点点损伤大脑神经，慢慢毁掉记忆与认知。普通药物很难穿透大脑，治疗效果一直不理想。

小巧的纳米抗体更容易进入脑部，精准发挥作用，是很有潜力的新型治疗方式。

基于此，2026年4月14日，华中科技大学生命科学与技术学院Philippe Rondard教授、刘剑峰教授研究团队在《Advanced Science》杂志发表了“Divergent Roles of mGlu2 and mGlu3 Receptors in Amyloid-β Production and Cognitive Dysfunctions in Alzheimer’s Disease”揭示了mGlu2和mGlu3受体在阿尔茨海默病中Aβ生成与认知功能障碍的差异化作用。

清除β-淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的热门治疗方向。纳米抗体穿透力更强、靶向性更好，适合脑部疾病治疗。两种谷氨酸受体作用截然相反：mGluR2会促进致病蛋白生成，mGluR3则起到保护抑制作用。实验证实，靶向激活mGluR2的纳米抗体会加重小鼠脑内斑块沉积与认知损伤。mGluR2是阿尔茨海默病关键靶点，纳米抗体也为该病靶向治疗提供了新方向。

图一 两种受体，作用截然相反

为弄清两种受体如何影响有害蛋白Aβ₁₋₄₂的生成，作者在细胞中开展实验，观察受体激活后蛋白的加工变化。实验选用特异性纳米抗体精准激活mGluR2，搭配通用激动剂做对照，这款纳米抗体靶向性强，只作用于mGluR2，效果稳定且作用专一。

实验结果显示，激活mGluR2会明显促进Aβ₁₋₄₂产生与释放，激活mGluR2则没有该效果。单独使用纳米抗体或搭配低剂量激动剂，都会加重这一现象，而抑制剂能有效阻断该过程。环境中的天然谷氨酸，也会辅助纳米抗体提升有害蛋白含量。

排除了受体表达量差异的干扰后，对照实验结论依旧可靠。后续验证发现，mGluR2促进有害蛋白生成的过程，依赖G蛋白信号通路。

两种受体对蛋白加工走向完全不同：激活mGluR2会生成致病片段，激活mGluR3则引导蛋白走向无害代谢途径，从源头减少毒性蛋白积累。

图二 靶向调控 mGluR2 加剧认知与行为异常

为验证mGluR2会促进体内致病淀粉样蛋白生成，研究用5xFAD转基因小鼠（该小鼠会过量产生Aβ1-42，出现认知和行为损伤）做实验。给小鼠长期注射能进入大脑、药效维持 7天的mGluR2正向变构调节剂纳米抗体 DN13-DN1，从 4 周龄开始每周 1 次，持续 22 周至 6.5月龄（此时小鼠认知损伤可检测）。

实验结果显示：新物体识别实验中，5xFAD小鼠本身记忆力差，用 DN13-DN1后认知缺陷更严重；无药理活性的对照纳米抗体DN1给药后，小鼠状态无变化，说明认知恶化是 DN13-DN1 靶向调控 mGluR2 导致，且不影响正常小鼠。T 迷宫实验表明，DN13-DN1 会加剧小鼠短期和空间记忆衰退；埋珠实验显示，它会加重模型小鼠偏低的焦虑水平，DN1 则无此作用。两类纳米抗体均不影响小鼠筑巢、自主活动等基础行为，仅损伤认知相关功能。

长期给药后，小鼠体重、存活率基本正常；对正常小鼠多器官检测，仅肾脏有轻微细胞改变（非药物毒副作用），无明显毒性。

综上，长期用纳米抗体激活 mGluR2，会显著加重患病小鼠的识别、空间记忆损伤，但对健康小鼠行为无不良影响。

图三 mGluR2 调控Aβ沉积与神经炎症

前期研究已发现，纳米抗体DN13-DN1会加重阿尔茨海默病模型小鼠的认知损伤。本研究继续探究其对脑部淀粉样蛋白沉积的影响。

结果显示，DN13-DN1 会明显增加模型小鼠海马、大脑皮层的淀粉样斑块，促使可溶性 Aβ1-42 聚集，形成难溶解的沉积斑块，加重脑部病变，还会激活脑部免疫细胞、加剧炎症反应；对照抗体 DN1 无明显不良作用，两种抗体均不会影响正常小鼠。

该药物的损伤作用存在脑区差异，会降低小鼠大脑皮层 mGluR2 的表达，但不会造成神经元凋亡。整体来看，DN13-DN1 仅在病理状态下发挥作用，通过促进蛋白沉积与炎症，加重病情，且皮层受体下调和神经元死亡无关。

总结

这些发现将 mGluR2 确立为极具潜力的治疗靶点，同时为基于纳米抗体的调节剂研发提供了理论支撑。这类调节剂有望在神经退行性疾病的治疗场景中，实现对 G 蛋白偶联受体（GPCR）功能精准、安全的调控，为 AD 等疾病的治疗开辟新的技术路径。

文章来源：

https://doi.org/10.1002/advs.202523791

欢迎转发分享