容易被误诊的神经内分泌肿瘤：平均确诊时间长达5年，中国专家在找更好的解法 | 肿瘤防治宣传周策划①

每经记者：金喆 每经编辑：杨军

孙女士至今记得2020年11月初那个让她浑身发冷的下午。

“活检结果出来了，神经内分泌肿瘤伴多发转移，病灶累及胰腺、脾脏，肝脏也出现转移灶，没有手术机会。医生没敢直接和我说，而是找了我丈夫，说我最多活10个月。”孙女士说，那是足以压垮一个家庭的“生死宣判”，那句“10个月”像一块冰沉进丈夫的心底。

提起神经内分泌肿瘤，很多人会想起苹果创始人乔布斯，他所患的正是这种号称“疑难杂症”的癌症，这种癌症的早期症状“千人千面”，患者平均需要5年才能得到确诊，约有超过一半患者被发现时已经发生了远处转移。

与很多恶性肿瘤相比，大多数神经内分泌肿瘤要“温顺”得多。近日，南方医科大学第三附属医院消化内科主任谢芳告诉《每日经济新闻》记者，神经内分泌肿瘤的误诊漏诊率相当高，患者可能频繁发生低血糖、反复出现腹泻、腹痛，容易被误以为是胃肠炎、消化性溃疡等常见疾病治疗。不过，神经内分泌肿瘤的生长比较缓慢，如果在早期得到诊断，治疗的效果会好很多。

南方医科大学第三附属医院消化内科主任谢芳 受访者供图

孙女士一度被当成癌症治疗

尽管家人没有说什么，孙女士还是从手机就诊系统里亲眼看见了 “癌”“转移” 这些刺目的字眼。她没哭，只是整夜睁着眼。孙女士退休不到半年，她曾以为，人生“下半场”会是从容、松弛、慢慢享受时光的样子。可命运没有给她缓冲的余地，一场胃病，一次检查，一句话，就把她从安稳的岸边猛地推入深不见底的风浪里。

因为孙女士的肝脏、胰腺、脾、胃等部位都有神经内分泌肿瘤，不适合手术，医生建议先做化疗。为了抓住那一线渺茫生机，孙女士开始了一场近乎残酷的治疗，一年多时间接受了23次化疗或姑息性治疗，28次放疗。

治疗带来的疼痛远超孙女士的想象，恶心、呕吐、无法进食是常态，放化疗灼烧着本就脆弱的胃部，连喝水都带着刺痛；服用靶向药后全身肌肉疼痛，有时候站也不是、坐也不是，翻来覆去也睡不着。最难过的是脸上、手上长出黄豆或花生米大小的血泡或血管瘤，易破出血，有时甚至嘴唇边也长出来，影响进食和美观。

从诊断前发现自己有些消瘦，到经过一段时间化疗、放疗后，她总共瘦了20来斤，肿瘤有所抑制，但仍无法找到外科清除式的根治手段。医生说了句“手术做不了，外科已没有更好的办法”，于是把她推荐给消化内科主攻神经内分泌肿瘤治疗组。

看了孙女士一系列的检查结果后，谢芳判断，孙女士得的是神经内分泌肿瘤，不是“癌症”。神经内分泌癌症高度恶性，依赖高强度化疗，中位生存期仅6到9个月；神经内分泌肿瘤属于低度恶性，进展缓慢，对生物治疗、靶向治疗高度敏感，晚期仍可实现长期生存。

谢芳团队当即叫停所有激进放化疗，重新制定以生存质量为核心的个体化方案。这次转诊成了孙女士命运的转机，现在她只要遵从医嘱服用药物、定期复查，平时可以正常生活。

“谢主任告诉我该吃就吃、该喝就喝，想去旅游，可以！一晃眼已经有5年多时间了，我现在经常不觉得自己是个病人。”在南方医科大学第三附属医院消化内科的诊室里，60多岁的孙女士笑着告诉《每日经济新闻》记者。

确诊时间较长并不是“误诊”

南方医科大学第三附属医院的消化内科每年会接诊300多位像孙女士这样辗转而来的神经内分泌肿瘤患者。谢芳对一位50多岁的女性患者印象很深，她经常拉肚子，每次就吃些胃药，7年后，她在门诊找到了谢芳。

“一开始我们做了CT，但什么也没看到，就建议她做一个胃功能检查，发现胃泌素很高，最后通过超声胃镜在她的胰腺上发现了3个小病变，最小的是6毫米，最大的才9毫米，很小的病灶。后来我们诊断，这是胰腺多发的神经内分泌肿瘤，伴有分泌胃泌素，胃泌素导致她反复腹泻。”谢芳说，神经内分泌肿瘤的确诊过程非常长，平均要5年，在这之前，很容易被诊断为其他疾病。就像乔布斯，很多人以为他因胰腺癌离世，其实是神经内分泌肿瘤。

据了解，神经内分泌细胞遍布全身各处，可以分泌出几十上百种激素，所以它可以起源于身体的各个器官，胃肠、肺、胰、胸腺等器官都可以生长，但神经内分泌肿瘤病因尚不十分明确，绝大多数病人与遗传无关。为何确诊需要花这么长时间？

谢芳提到，这主要有两方面原因。首先，神经内分泌肿瘤最常见于胰腺、胃肠等消化系统的器官上，但有时候出现的症状容易“迷惑”医生和患者，难以一下诊断出来。没有接触过神经内分泌肿瘤的医生都很难“对症下药”。相比起来，胰岛素瘤的症状最明显，患者会出现低血糖，甚至可能昏迷，但像胃泌素瘤的症状主要是拉肚子，医生会给患者一些消化系统的常规药物。

确诊时间长的另一个原因是病灶微小、隐匿。谢芳提到，比如长在胰腺上的就五六毫米，而且又很分散，常规的CT、磁共振都看不见，只有等到长大了才可能通过影像学诊断。然而，等到有症状时再就诊，往往肿瘤已经比较大了，且出现转移。如胰腺神经内分泌肿瘤，60%~70%的患者就诊时已经发生肝转移，一旦转移到肝脏，它便不再“温柔”，患者5年总生存率只有40%~50%。

谢芳在临床一线深耕多年，对这种疾病的“狡猾”深有体会。她特别强调，确诊时间长并不是“误诊”，应该叫“延迟诊断”。如果发现得早，绝大多数肿瘤可以通过手术治疗而实现根治，一旦到晚期出现转移了，有些病人可能就没有根治性治疗的机会，药物治疗是主要方式，目前主要采用生长抑素类似物（SSA）类药物、靶向药物及核素治疗等方式，帮助抑制肿瘤生长，可以显著延迟生存期。

谢芳还特别提到，医生与患者的充分沟通也特别重要，“所有人只要听到自己得了一个肿瘤都会非常害怕，所以这个时候就需要反复地跟他沟通解释，告诉他这个瘤和癌不一样，可以获得很好的生存。时间久了，他们就不怕了。正因为患者获益好，神经内分泌肿瘤也被称为‘温柔癌’”。

我国基础研究紧跟国际前沿

作为一类被认为是罕见肿瘤的小瘤种，神经内分泌肿瘤是医学上亟需攻克的世界性难题，近40年来其发病率快速增长8倍以上，患病率更是高达48例/10万。

中国的神经内分泌肿瘤研究起步落后于欧洲十余年。彼时，对许多中国医生而言，“类癌”“APUD瘤”“胰岛细胞瘤”等词汇仍是专业书籍中稍显陌生的名词。谈及10年前的状况，谢芳表示，国内对该疾病的认知几乎是一片“荒漠”，基层医生缺乏诊断能力，三甲医院分科治疗模式致使患者奔波于多个科室而频频碰壁，大量病例因此被误诊为其他常见癌症，从而错失了最佳治疗时机。后来，随着乔布斯被确诊为胰腺神经内分泌肿瘤，这一疾病开始逐渐进入公众视野。近年来，复旦大学附属肿瘤医院的陈洁教授在领域内着力推动神经内分泌肿瘤的规范化诊疗体系构建，大力开展科普工作并牵头制定全国性诊治指南，致力于相关专业人才的培养。

《每日经济新闻》记者注意到，随着基因测序普及，患者占比最高的胰腺神经内分泌肿瘤的治疗开始向精准医疗方向发展。其中就有中国学者的研究成果。

去年，复旦大学附属肿瘤医院院长虞先濬教授团队联合北京大学肿瘤医院、中国科学院上海药物研究所、上海长海医院、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心，历时5年研究，成功绘制全球首张无功能性胰腺神经内分泌肿瘤多组学全景图谱。

同时，上述科研团队根据图谱突破性提出这种“沉默肿瘤”的分子分型框架、预后模型和靶向-免疫治疗新策略，为临床精准诊疗提供了重要依据。国际顶级肿瘤学期刊《癌细胞》（Cancer Cell）同日发表该项重要研究成果，影响因子为48.8。

虞先濬介绍，胰腺神经内分泌肿瘤的复杂性如同一部加密“天书”，其高度异质性和治疗困境长期困扰医学界。无功能性胰腺神经内分泌肿瘤缺乏精准治疗依据，患者术后是否需要辅助治疗和随访周期并不确定。研究团队整合基因组、转录组、蛋白质组和磷酸化修饰组4种组学数据，绘制出全景分子图谱，揭示了MEN1、ATRX、DAXX基因突变驱动肿瘤恶性演进的机制，填补了该领域研究空白。

谢芳也感受到，最近5年，国内越来越多医院建立神经内分泌肿瘤专病门诊与MDT（多学科会诊）团队，药物研发加速推进，基础研究紧跟国际前沿。在去年的欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）年会上，中国学者的研究成果已占比近三分之一，从“跟跑者”变为“重要参与者”。作为临床医生，她希望越来越多的患者像孙女士一样在精准诊疗下实现长期生存，重新拥抱生活。