STM丨郑敏展/谭静团队研究发现抑癌基因BAP1作用机制，为BAP1失活突变的恶性肿瘤治疗提供新方案

BAP1（ BRCA1 相关蛋白 1 ）是一种关键的抑癌基因，可调控细胞周期、 DNA 修复和细胞死亡【1】。 BAP1 监督正常的细胞功能，就像工厂里的质检主管一样。当细胞中的蛋白质受损、不再被需要或具有潜在危险时，它们会被标记上泛素标签。 BAP1 的工作是检查 “ 流水线 ” 上找出那些被错误标记但仍有用的特定靶蛋白，通过其 “ 去泛素化 ” 功能移除这些蛋白质的 “ 泛素标签 ” ，让它们重新发挥作用。当 BAP1 缺失或功能失常时，这种细胞质量控制功能便会丧失， DNA 修复和细胞功能所需的关键蛋白可能会被错误降解，而有害蛋白则可能留存，从而导致细胞功能紊乱、 DNA 修复错误和细胞分裂失控，最终引发癌症【2】。

BAP1 功能缺陷会驱动多种肿瘤的恶性进展，包括间皮瘤（发生在覆盖内脏的薄层组织中的癌症）、葡萄膜黑色素瘤（一种眼癌）、胆管癌和肾透明细胞癌（最常见的肾癌类型）。 上述 BAP1 相关的 肿瘤在全球范围内构成持续加重的疾病负担 ，仅肾细胞癌每年就影响全球超过 40 万人【3】。传统的治疗方法，如化疗、免疫疗法和放疗，效果有限。 尽管抑癌基因 BAP1 失活突变与多种恶性肿瘤发生发展密切相关，但其背后的作用机制尚未被完全理解。

2026 年 4 月 1 日，来自新加坡国立癌症中心、杜克 - 新加坡国立大学医学院 的郑敏展教授团队联合中山大学肿瘤防治中心谭静教授团队，在 Science Translational Medicine 杂志发表题为 Uncovering BAP1 Deubiquitination Landscape Enhances Mechanism Elucidation and Therapeutic Precision for BAP1-Deficient Pan-Cancers 的重磅研究 ，揭示了BAP1在分子水平上的功能，并提出了一种新的治疗策略，可延缓携带BAP1突变的间皮瘤、葡萄膜黑色素瘤、胆管癌和肾透明细胞癌的进展【4】。

在该研究中， 为了更清楚地了解 BAP1 的功能，研究人员首先对四种主要 BAP1 缺陷型 肿瘤 （间皮瘤、葡萄膜黑色素瘤、胆管癌和肾透明细胞癌）的细胞系、类器官和动物模型进行了研究。 他们 利用包括质谱分析、 ChI P -seq 和 ATAC -seq 在内的先进技术，发现 BAP1 在全局基因组核苷酸切除修复中 发挥重要作用 ，这是一种修复大片断 DNA 损伤的 DNA 修复通路。 此外， 他们还发现BAP1是通过去除三个关键的DNA损伤识别蛋白（ DDB1 、 RAD23B 和 COPS7B ）上泛素标签来实现这一功能的。这种去泛素化功能保护了这些蛋白免遭降解，确保它们可被用于DNA修复和正常的细胞功能。

随后，研究人员还对 422 种不同的抗癌药物进行了全面筛选，以寻找能够特异性靶 向 BAP1 失活型 癌细胞的化合物。他们发现， SP2509 （一种 LSD1 抑制剂）在杀死 BAP1 缺陷型癌细胞的同时，能有效避免伤害正常细胞，效果尤为显著。 同时 ， 他们还发现， 奥拉帕利（一种 PARP1 抑制剂）在小鼠模型能有效减缓肿瘤生长并延长生存期。当他们将 SP2509 与奥拉帕利联合使用时，这种组合疗法产生了强大的协同效应，能够 显著 减缓癌细胞的扩散。这些发现在细胞实验、患者来源的类器官和小鼠模型中得到了验证。

BAP1 失活型肿瘤靶 向 治疗 策略示意图

综上所述，该研究揭示了BAP1蛋白修复DNA和调控细胞功能的新方式，并为BAP1缺陷型恶性肿瘤提出了富有前景的治疗新策略，有望填补目前针对BAP1缺陷型肿瘤尚无获批疗法的治疗空白。

新加坡国立癌症中心、 杜克 - 新加坡国立大学医学院 郑敏展 教授 /Hong Jin g Han 博士 ， 中山大学肿瘤防治中心谭静教授为本文通讯作者。

谭静教授 近五年以 通讯作者（含共同）在 Cancer Discovery ， STM, JCI, PNAS, GUT ， Cancer Res. 等国际一流杂志发表论文 2 0 余 篇。该课题组欢迎学生及博士后加入 ， 共同为肿瘤治疗提供新方案。

原文链接：DOI: 10.1126/scitranslmed.adr6668

制版人： 十一

参考文献

1. Masclef L, Ahmed O, Estavoyer B, Larrivee B, Labrecque N, Nijnik A , et al. Roles and mechanisms of BAP1 deubiquitinase in tumor suppression. Cell Death Differ 2021 ,28(2) : 606-625.

2. Carbone M, Harbour JW, Brugarolas J, Bononi A, Pagano I, Dey A , et al. Biological Mechanisms and Clinical Significance of BAP1 Mutations in Human Cancer. Cancer Discov 2020 , 10(8) : 1103-1120.

3. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A , et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin 2021 , 71(3) : 209-249.

4. Hong JH, Yong CH, Heng HL, Yao X, Li Z, Sun Y , et al. Uncovering BAP1 deubiquitination landscape enhances mechanism elucidation and therapeutic precision for BAP1-deficient pancancers. Sci Transl Med 2026 , 18(843) : eadr6668.

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