PNAS | 暴食症治疗有新希望！东北师范大学朱筱娟/贺子轩锁定大脑内的关键分子“P物质”

暴食症作为最常见的进食障碍，其特征是在短时间内摄入大量食物，常与压力、情绪状态等因素密切相关。尽管大脑外侧下丘脑（LH）长期被视为调控进食、饮水及能量消耗的核心脑区，且其中复杂的神经元亚群（如GABA能、谷氨酸能神经元）已被证实参与进食调节，但介导暴食样行为的具体神经回路和分子机制仍 largely 未知。P物质作为一种由Tac1基因编码的神经肽，虽被认为与进食调控有关，但其在暴食行为中的确切作用一直缺乏深入理解。

2026年3月9日，东北师范大学分子表观遗传学教育部重点实验室朱筱娟与贺子轩团队在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表了题为《Substance P in the lateral hypothalamic area regulates binge-like eating behaviors in mice》的研究论文。该研究通过综合运用病毒示踪、电生理记录、化学遗传学操控等多种技术，揭示了外侧下丘脑Tac1神经元及其神经肽P物质在调控小鼠暴食样行为中的关键作用。

研究者首先构建了间歇性高脂饮食（HFD）暴露诱导的小鼠暴食模型，发现模型小鼠的进食量显著增加。通过单细胞测序数据分析，他们发现LH脑区的Tac1神经元主要为抑制性神经元，并与调控进食的CCK、NTS神经元有共表达，但与OX、MCH及Lepr神经元共表达较少。进一步的电生理记录显示，在暴食模型小鼠中，LH脑区Tac1神经元（LHTac1神经元）的兴奋性显著降低，提示这些神经元的活动减少可能与暴食行为的发生相关。

为探究LHTac1神经元对暴食行为的直接调控作用，团队利用化学遗传学技术特异性抑制或激活这些神经元。结果显示，抑制LHTac1神经元活动后，小鼠在多次HFD再暴露周期中的暴食行为显著加剧；而激活LHTac1神经元则能有效减少暴食行为。这一效应在雌雄小鼠中均存在，且并不影响小鼠的焦虑水平、社交行为或物体识别能力，表明LHTac1神经元是暴食行为的特异性调控节点。

进一步通过顺行示踪实验，研究团队发现LHTac1神经元主要投射至外侧导水管周围灰质（LPAG）。通过化学遗传学特异性调控LHTac1→LPAG神经通路，他们证实激活该投射通路可抑制暴食行为，而抑制该通路则促进暴食行为，表明LHTac1→LPAG神经环路是调控暴食行为的关键解剖基础。

鉴于P物质由Tac1基因编码，团队通过敲低LH脑区的Tac1基因表达或在LPAG脑区局部注射NK-1受体拮抗剂，发现这两种操作均能显著促进小鼠的暴食行为。这些结果强有力地证明了P物质及其受体NK-1R信号在暴食行为的调控中扮演着不可或缺的角色。

最后，为阐明P物质调控暴食行为的细胞机制，研究者利用突触示踪病毒结合电生理记录，发现接受LHTac1投射的LPAG神经元主要为兴奋性神经元。在暴食模型小鼠中，这部分LPAG神经元的兴奋性及其接受的兴奋性输入（sEPSC）频率和幅度均显著降低。而直接在脑片上应用P物质，则能显著增加LPAG神经元的兴奋性并增强其兴奋性突触输入，对抑制性输入无显著影响。这揭示了P物质通过增强LPAG神经元的兴奋性传递来调控暴食行为的细胞机制。

综上所述，该研究精确地描绘了一条由LHTac1神经元投射至LPAG，并通过释放P物质调控下游神经元兴奋性，进而抑制暴食行为的神经环路。这一发现不仅深化了对进食障碍神经机制的理解，也为暴食症及相关进食紊乱的治疗提供了潜在的分子和环路靶点。

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