III期TOPAZ-1研究中晚期胆道癌患者总生存期的预测因素

研究背景

胆道癌（BTC）绝大多数为腺癌，侵袭性强，发现时多为晚期，预后极差，5年存活率低于5%。目前，BTC全球发病率呈现上升趋势，亚洲国家更为常见。研究报道，超过60%的中国BTC患者被诊断为晚期（III/IV期），约2/3的BTC为不可切除，中国老年人群中BTC的发生率和死亡率增加1,2。

TOPAZ-1（NCT03875235）是一项在晚期胆道癌（aBTC）中证明度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂（GemCis）相较于单独使用GemCis可改善总生存期（OS）的大型III期研究。根据TOPAZ-1的结果，度伐利尤单抗联合GemCis已成为aBTC的标准治疗（SoC）。然而，aBTC中OS的预后因素及免疫检查点抑制剂治疗后生存的预测因素尚不明确。近期，《Hepatology Communications》发表的一项事后分析评估了患者相关因素和疾病相关因素对OS的预后或预测价值3。

研究设计

本研究为TOPAZ-1试验的事后分析，数据截止日期为2022年2月25日。通过检索2022年1月1日至2024年3月14日期间发表的文献，并纳入原始TOPAZ-1研究中的预先指定因素，编制了一份潜在的OS预后因素列表。在TOPAZ-1研究的参与者中，评估了这些因素预测度伐利尤单抗联合GemCis与安慰剂联合GemCis治疗后OS获益的潜力。分析基于全分析集（FAS），并使用FAS和完整病例集（CCS；排除有≥1项临床或实验室测量值缺失的参与者）进行了额外的预后敏感性分析。

研究结果

• 人群特征

共有685例参与者被随机分配至度伐利尤单抗联合GemCis组（n=341）或安慰剂联合GemCis组（n=344），构成FAS；CCS分别包括205例和211例参与者。基线人口统计学、疾病特征、临床因素和实验室因素在各治疗组和数据集之间总体平衡。

• OS获益

在仅针对分层因素进行调整后，度伐利尤单抗联合GemCis相较于安慰剂联合GemCis的OS风险比（HR）在FAS中为0.76（95%CI：0.64-0.91），在CCS中为0.74（95%CI：0.59-0.93）。

• 预后因素

在FAS中，以下因素被识别为潜在OS预后因素：中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）、癌症抗原19-9（CA19-9）、疾病状态（初治不可切除 vs. 复发）、原发肿瘤部位、乳酸脱氢酶（LDH）、白蛋白、癌胚抗原（CEA）和总胆红素。调整这些因素后，OS的HR为0.70（95%CI：0.56-0.88）。

• 预测性分析

在所有评估的因素中，度伐利尤单抗+GemCis的OS HR均＜1，且所有交互作用p值＞0.05，表明未发现任何因素可预测度伐利尤单抗+GemCis的OS获益差异。

图 全分析集中预测度伐利尤单抗+吉西他滨和顺铂治疗总生存期获益的因素

在FAS和CCS中，度伐利尤单抗联合GemCis与安慰剂联合GemCis相比的基线因素和OS HR结果一致。本分析中确定的潜在预后因素总体上与既往的研究结果一致。所检测的因素均未被发现可以预测度伐利尤单抗联合GemCis治疗后的OS获益差异。既往文献曾报道NLR≥3、CEA≥5 ng/mL和CA19-9≥500 U/mL是接受GemCis治疗的胆囊癌患者OS的预后因素，这与使用赤池信息准则（AIC）和FAS的分析结果一致。然而，在使用CCS基于AIC的敏感性分析中，CEA不具预后性。缺失数据可能影响了这些结果，因为CEA（9.5%）、CA19-9（8.8%）和程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）（10.7%）约有10%的值缺失，而其他变量的缺失率<1.9%。由于CCS是FAS的一个子集，FAS中可获得更多数据，从而允许进行更稳健的分析。

本分析中，调整后的OS HR在不同模型之间保持一致，并且与既往仅使用分层因素的分析结果一致，这支持了度伐利尤单抗联合GemCis观察到的治疗效果的稳健性。本文中校正后的HR通过在解读治疗效应时纳入某些特定预后因素的混杂效应，对度伐利尤单抗联合GemCis方案相较于安慰剂联合GemCis方案在OS方面的真实效应提供了更精确的估计，这一分析符合美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局指南的监管要求。

本分析的一个优势是应用了多种统计方法处理同一数据集。AIC向后选择方法是识别预后因素的主要方法，因为它适合评估可变的病因效应。然而，所有统计选择方法都是探索性的且有局限性。AIC可能会因为包括不相关的变量而倾向于过拟合，尤其是在较大样本中，因为它对模型复杂性的控制力度弱于贝叶斯信息准则。尽管如此，使用AIC和CCS的敏感性分析结果的一致性支持了研究结果的有效性。本分析的一个局限是关注临床数据而非转化或生物标志物数据。预后和预测因素是从文献中选取并预先在TOPAZ-1中设定，可能忽略了具有预后价值的分子或生物学标志物。

研究结论

这项对TOPAZ-1数据集的事后分析进一步证实了度伐利尤单抗联合GemCis在aBTC患者中带来的OS获益优势。虽然确定了几个潜在的预后因素，其中一些与既往研究强调的因素一致，但没有发现任何因素能预测治疗获益。这些结果表明，度伐利尤单抗联合GemCis治疗可能为所有符合条件的aBTC患者提供临床益处，进一步支持其作为标准治疗方案的地位。

参考文献

1.2025中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道恶性肿瘤诊疗指南.

2.Zhou J, et al. Epidemiology of biliary tract cancer in China: A narrative review. Chin J Cancer Res. 2024 Oct 30;36(5):474-488.

3.He AR, Bouattour M, Gupta VG, et al. Predictors of overall survival in advanced biliary tract cancer in the phase 3 TOPAZ-1 study. Hepatol Commun. 2026 Jan 5;10(1):e0868.

审批编号：CN-178176

有效期至：2027-02-05

本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不用于推广目的。

撰写：Atopos

审校：Selina

排版：Aurora

执行：Atai

本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。