《乳腺癌靶向PI3K/AKT/mTOR抑制剂合理用药管理专家共识》解读

导语：

磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂（PAMi）的研发是HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗的重要里程碑。目前，已有多项临床前和临床研究证实了PAMi用于乳腺癌的疗效。然而，PAMi在乳腺癌领域的临床应用尚处于起步阶段，关于如何保障用药安全、解决治疗相关问题，尚未形成明确的药物管理实施规范。为了推进PAMi临床合理使用，规范药师对应用PAMi的乳腺癌患者实施药学监护的过程，肿瘤医师与临床药师共同制定了《乳腺癌靶向PI3K/AKT/mTOR抑制剂合理用药管理专家共识》[1]，本文整理了该共识安全性、相互作用相关内容，以飨读者。

特殊人群使用PAMi的管理建议

► 老年期（≥65岁）：

需要谨慎使用PAMi，用药期间临床需密切监护其用药安全（证据级别A，强推荐）。

► 妊娠期：

PAMi具有潜在生殖毒性，建议孕妇禁用（证据级别D，强推荐）。

► 哺乳期：

PAMi可分泌至乳汁中影响母乳喂养儿童的发育，建议治疗期间以及末次给药后1～2周内不进行母乳喂养（证据级别D，强推荐）。

►育龄期：

由于PAMi具有损害胎儿发育和患者生育能力的潜在风险，建议育龄期女性及有育龄期女性伴侣的男性患者采取有效避孕措施（证据级别D，强推荐）。

► 肝功能不全：

肝功能不全不影响阿培利司的体内暴露量，使用时无需调整剂量。伊那利塞用于轻度肝功能不全患者时，无需调整剂量；但尚无在中、重度肝功能不全患者中的使用经验，临床需谨慎使用。卡匹色替用于轻度肝功能不全患者时无需调整剂量；用于中度肝功能不全患者时，建议监测其不良反应，并根据不良反应进行剂量调整；尚无在重度肝功能不全患者中的使用数据，临床需谨慎使用。依维莫司用于肝功能不全患者时，应按如下方式调整剂量——①轻度肝功能不全：7.5mg，每天1次，口服；如果不能耐受，则减少至5mg，每天1次，口服。②中度肝功能不全：5mg，每天1次，口服；如果不能耐受，则减少至2.5mg，每天1次，口服。③重度肝功能不全：经评估后，若患者预期获益大于风险，则按2.5mg，每天1次，口服，但不可超过该剂量（证据级别B，强推荐）。

►肾功能不全：

轻度肾功能不全患者使用PAMi无需调整给药剂量。中度肾损伤会增加伊那利塞在体内的暴露量，建议将起始剂量调整为6mg，每天1次，口服；其他PAMi无需调整剂量。重度肾功能不全患者可选择依维莫司，且无需调整剂量；尚无其他PAMi在重度肾功能不全患者中的使用数据，临床需谨慎使用（证据级别B，强推荐）。

推荐意见：对于药品说明书未明确的特殊用药人群，建议临床综合评估其治疗获益与风险，并充分考虑患者治疗意愿后谨慎用药；用药时需根据患者耐受性及不良反应适当调整剂量。

临床治疗过程中需要重点关注的PAMi特征性不良反应管理

药品不良反应评估通常包括识别判断、处置措施、风险防范等。首先，应充分理解PI3K/AKT/mTOR信号通路的正常生理功能，从而准确识别PAMi使用过程中可能发生的不良反应；其次，针对已经发生的不良反应，临床应及时采取合理有效的解救措施，必要时进行多学科联合会诊。

PI3K抑制剂：

临床研究中，阿培利司最常见相关的不良反应为血糖升高，通常发生于用药后1～2个月内，可通过血糖管理措施予以控制；当阿培利司剂量降至200 mg时，可以很大程度减少高血糖的发生，且通常停药后，患者的高血糖是可逆的。伊那利塞治疗相关高血糖和口腔炎发生率略高，但通过支持治疗和剂量调整均可管理。

AKT抑制剂：

临床研究中，腹泻是卡匹色替最常见的不良反应，通常发生在治疗早期，通常为1-2级。遂建议尽量避免空腹服用卡匹色替，同时进行饮食调整，避免摄入辛辣刺激的食物和饮料；如上述方式不能缓解，可进行止泻治疗。

mTOR抑制剂：

口腔黏膜炎是依维莫司治疗过程中需特别关注的不良反应；除此之外，还需定期监测肾功能和糖脂代谢相关指标。建议临床在开始依维莫司治疗前监测患者肾功能，包括血尿素氮、尿蛋白或血肌酐，并定期复查，特别是对于存在潜在进一步肾功能损伤风险因素的患者。

目前，PAMi不良反应数据多来源于上市前临床研究，但由于临床患者的复杂性，该类药物应用于临床后，需进一步开展关于安全性的真实世界研究。

使用PAMi治疗期间的血糖异常管理

一项回顾性研究显示，PI3K抑制剂阿培利司相关所有级别的高血糖发生率为61.5%，3级为22.7%，4级为6.5%。一项有关伊那利塞的Ⅲ期研究显示，患者高血糖发生率为58.6%，3级高血糖发生率为5.6%。在CAPItello-291研究中，卡匹色替+氟维司群组中16.3%的患者出现高血糖，其中≥3级的高血糖发生率为2.3%[2]；一项Meta分析结果显示，依维莫司导致血糖升高不良反应的发生率与原发肿瘤类型相关，在乳腺癌患者中发生率最低（3.3%）。

推荐意见：无基础疾病的人群，建议在药物治疗前后监测血糖水平，监测指标、周期及频率；对于有糖尿病病史、糖耐量异常的高危患者，建议提前控制血糖，并根据临床情况优化降糖药物，若患者血糖控制不佳，建议应尽早请内分泌专科医师会诊，给予相应处理措施。对于PAMi相关的高血糖，降糖药物可首选二甲双胍，另外SGLT2抑制剂、噻唑烷二酮类（TZDs）降糖药、胰高血糖素样肽1（GLP-1）类似物用于治疗PAMi相关高血糖也有效，必要时可使用胰岛素控制血糖（证据级别A，强推荐）。

药物相互作用评估

阿培利司：

阿培利司在人体内主要经细胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）代谢，卡马西平等CYP3A4强诱导剂可使阿培利司的体内代谢加快，血药浓度降低，进而减弱其药效学活性和临床疗效；克拉霉素等CYP3A4强抑制剂会使阿培利司的血药浓度升高，引发不良反应。

卡匹色替：

卡匹色替在人体内主要经CYP3A4代谢，作为CYP3A4的作用底物，卡马西平等CYP3A4强诱导剂与酮康唑等CYP3A4强抑制剂会引起上述类似阿培利司的药动学和药效学改变，产生不良的药物相互作用。

伊那利塞：

伊那利塞在人体内主要经CYP3A4代谢，与卡匹色替类似，不建议将该药与CYP3A4强诱导剂和强抑制剂同时使用，以免出现类似的不良相互作用。

评估建议：在进行药物相互作用评估时，当存在不适当联合用药时判断为存在不良相互作用，需避免使用或密切监测相关不良反应（强推荐）。

总结

在当前医疗环境下，药师作为药物治疗的专业人员，在合理用药过程中发挥着重要作用，该共识为药师开展PAMi用于乳腺癌的治疗管理提供了全面指导，以帮助提高患者治疗效果，降低不良反应发生率，确保患者用药安全有效。期待在该共识的指导下，药师团队能够进一步发挥专业优势，推动PAMi临床合理用药工作更加规范化、精准化，最终惠及更多乳腺癌患者。

参考文献：

1. 《乳腺癌靶向PI3K/AKT/mTOR抑制剂合理用药管理专家共识》编写组,任天舒,赵庆春. 乳腺癌靶向PI3K/AKT/mTOR抑制剂合理用药管理专家共识[J]. 中国药房,2025,36(11):1289-1300.

2. Turner NC, et al. N Engl J Med. 2023;388(22):2058-2070.

审批编号：CN-17859

有效期至：2027-02-05

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编辑：ICEY

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排版：Ben

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