Nature子刊：可被小分子药物精准关闭的CAR-T细胞

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

CAR-T 细胞疗法受到 on-target off-tumor 毒性（即靶向了健康组织中少量表达的肿瘤相关抗原）以及由于慢性抗原暴露导致的 T 细胞耗竭的限制。

包含小分子控制的“开启”开关（on-switch）和“关闭”开关（off-switch）的 CAR 结构能够增强安全性和治疗效果，然而，这类 CAR 结构的设计条件苛刻，需要满足以下多个要求——最好源自人体自身蛋白，以避免被免疫系统识别为“外来物”而遭到清除，影响 CAR-T 细胞的长期存活；能够响应特定小分子药物（这些小分子药物是非免疫抑制的，不会干扰 CAR-T 细胞自身功能；最好是已获批上市的成熟药物，安全性已知；且具有良好的药代动力学，既不能太快，否则需要频繁给药，也不能太慢，否则开关信号太耗时）。

2026 年 2 月 19 日，瑞士洛桑大学的研究人员在 Nature 子刊Nature Chemical Biology上发表了题为：Drug-controlled CAR T cells through the regulation of cell–cell interactions 的研究论文。

该研究通过理性蛋白质设计和文库筛选，生成了一种源自人类的稳定的蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI），其可被临床批准的药物维奈托克（Venetoclax）有效破坏。在此基础上开发了药物调控的关闭开关型蛋白质-蛋白质相互作用（drug-regulated off-switch PPI，简称为 DROP）-CAR结构，DROP-CAR-T 细胞可在维奈托克作用下降低与肿瘤细胞的结合，从而在体外和体内实现对 DROP-CAR-T 细胞活性的稳健且精确的控制，具有强大的临床转化前景。

CAR-T 细胞疗法在相当一部分患有某些 B 细胞恶性肿瘤的患者中实现了持久且完全的缓解，但复发问题仍很棘手。此外，将此类成果推广至占癌症大多数的实体瘤中，仍是一项重大挑战。

实际上，针对实体瘤抗原的 CAR-T 细胞在靶向肿瘤的同时，由于这些抗原在健康组织中也普遍存在（少数例外），其对健康组织的 on-target off-tumor 毒性在一开始就是个安全问题。此外，随着更多 T 细胞联合工程策略和联合疗法的实施，以应对肿瘤微环境中的免疫抑制障碍，CAR 疗法的毒副作用风险和发生率可能会增加。

目前在临床上使用的大多是第二代 CAR，由抗原结合部分（scFv）与铰链区、跨膜区以及一个共刺激受体和 CD3ζ 的胞内结构域融合而成。第二代 CAR 的局限性包括：1）长期抗原暴露会使工程改造的 T 细胞耗竭；2）对健康组织的靶向反应可能会导致毒性；3）在高抗原密度或肿瘤负荷情况下过度反应可能会引发诸如细胞因子释放综合征等不良事件。

为了提高基于第二代 CAR 的细胞疗法的安全性，人们开发了多种方法。例如引入开关，激活开关，就会消除 CAR-T 细；或者使用亲和力较弱的 scFv，使第二代 CAR 对健康组织中可能存在的低水平的肿瘤抗原密度无响应，但这也可能因肿瘤细胞上表达水平的不均一性而限制其疗效。

通过小分子给药实现对 T 细胞活性水平进行远程控制的“开启”开关和“关闭”开关 CAR 设计，代表了一种平衡功能与安全性的有前景的策略。尽管该领域已取得显著进展，但基于人类来源的结构域（降低免疫原性）且对临床获批的小分子药物有响应的开关设计，仍十分罕见，且现有的设计也存在局限性。因此，有必要开发由其他临床获批的小分子药物控制的新型开关设计。

在这项最新研究中，研究团队通过理性蛋白质设计和文库筛选，生成了一种源自人类的稳定的蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI），其可被临床批准的药物维奈托克（Venetoclax）有效破坏。研究团队将这些成分整合到了药物调控的关闭开关型蛋白质-蛋白质相互作用（drug-regulated off-switch PPI，简称为 DROP）-CAR设计中，其中包括一个通过 PPI 非共价结合受体（R）域的跨膜信号（S）链。

DROP-CAR能够实现剂量依赖性的肿瘤靶向单链可变片段（scFv）释放，从而降低 T 细胞与肿瘤细胞的结合。此外，研究团队还展示了由不同小分子控制的双 DROP-CAR的概念验证，以及能够实现 STAT3 信号转导的逻辑门控合成受体的概念验证。研究团队进一步展示了DROP-CAR-T 细胞在体外和体内的功能，通过小分子药物破坏蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）可消除细胞间接触，从而在体外和体内实现对 DROP-CAR-T 细胞活性的稳健且精确的控制，具有强大的临床转化前景。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41589-026-02152-x