攻克实体瘤新突破！这款抗5T4抗体让ADC和CAR-T疗法再添猛将

摘要：5T4作为癌胚抗原，在多种实体瘤中高表达且正常成人组织中几乎无表达，是理想的肿瘤治疗靶点。本研究筛选出高亲和力种系样人源单克隆抗体m603，其对5T4具有高特异性和结合活性。基于m603构建的ADC药物和第三代CAR-T细胞，在体外展现出强效的抗原依赖性杀伤作用，在胰腺癌异种移植模型中实现了持久的肿瘤抑制甚至清除，且安全性良好，为5T4阳性实体瘤的免疫治疗提供了全新且高效的策略。

一、靶点选对，治疗成功一半：5T4成实体瘤新靶点

实体瘤的治疗一直是肿瘤领域的难题，找到肿瘤特异性靶点是突破的关键。5T4作为癌胚抗原，在乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等多种实体瘤中高表达，还和肿瘤的晚期进展、不良预后密切相关。更重要的是，这个靶点在正常成人组织中几乎不表达，且抗体结合后会快速内吞，完美适配ADC和CAR-T这类依赖靶点内吞或膜定位的治疗方式，妥妥的实体瘤治疗“潜力股”。

二、千挑万选，高活性抗体m603脱颖而出

研究团队从含1.5×10¹¹个克隆的人源Fab噬菌体展示文库中，经四轮筛选得到m603和m605两款抗5T4抗体。将其转化为IgG1型后，m603的EC₅₀低至0.19nM，对5T4的结合亲和力远高于m605（图1）。更难得的是，m603与种系基因的同源性达96.9%，是种系样抗体，这类抗体免疫原性更低，成药潜力更强。

在多种肿瘤细胞系的结合实验中，m603展现出碾压性优势：10nM浓度下就能与所有5T4阳性细胞强效结合，对阴性细胞几乎无结合；而m605不仅需要更高浓度，还存在非特异性结合（图3）。不管是结合活性还是特异性，m603都是当之无愧的最优选择。

三、双管齐下，m603打造强效ADC药物

基于m603的优异特性，研究团队构建了两款ADC药物：分别偶联微管抑制剂DM4（m603-DM4）和MMAE（m603-MMAE），经检测，两者的平均药物抗体比（DAR）分别为4.72和4.16，处于临床ADC的理想范围（图4）。体外实验中，两款ADC对5T4阳性细胞均有浓度依赖性杀伤作用，对阴性细胞则无毒性，其中m603-MMAE的杀伤效果更显著，对胰腺癌BxPC-3细胞的IC₅₀仅0.25nM。

更关键的是，m603-MMAE能高效内吞，4小时内的内吞效率接近50%，保证了细胞毒药物能顺利进入肿瘤细胞发挥作用。在胰腺癌BxPC-3异种移植模型中，m603-MMAE静脉给药后，实现了所有小鼠的肿瘤生长完全抑制，且60天无复发，对照组则无明显抑瘤效果，小鼠也未出现明显体重下降，安全性拉满。

四、强强联合，603z-CAR-T实现实体瘤高效清除

除了ADC，研究团队还基于m603构建了第三代CAR-T细胞（603z-CAR-T），融合了4-1BB和CD28双共刺激结构域，这一设计能大幅提升CAR-T细胞的活化和杀伤能力（图5）。体外实验中，603z-CAR-T与5T4阳性细胞共培养后，会大量分泌IFN-γ和IL-2等效应细胞因子，且在效靶比10:1时，能实现近100%的肿瘤细胞杀伤，对阴性细胞则无明显作用。

在胰腺癌异种移植模型中，输注603z-CAR-T的小鼠肿瘤生长被显著抑制，生存期也大幅延长，而空载T细胞组的肿瘤则持续生长。整个实验过程中，小鼠的体重保持稳定，没有出现明显的毒性反应，说明这款CAR-T细胞不仅高效，还兼具良好的安全性（图6）。

五、前景无限，m603为实体瘤治疗打开新窗口

这款种系样抗体m603的出现，让5T4靶点的治疗价值得到了充分验证。它不仅能打造出强效的ADC药物，还能构建出高活性的CAR-T细胞，两种疗法均在胰腺癌模型中展现出优异的治疗效果，且安全性良好。值得注意的是，ADC的疗效不仅和靶点表达量相关，还和肿瘤细胞对药物的敏感性、内吞动力学有关，这也为后续ADC的研发提供了新的思路。

而603z-CAR-T的成功，也为实体瘤CAR-T治疗带来了新突破。双共刺激结构域的设计提升了杀伤活性，种系样抗体的低免疫原性则降低了治疗风险，解决了实体瘤CAR-T治疗的部分痛点。未来，m603还能拓展到双特异性抗体、CAR-NK等多种治疗形式，为5T4阳性实体瘤患者提供更多元的治疗选择。

目前，针对5T4的靶向治疗仍处于早期研发阶段，而m603为基础的疗法在临床前研究中展现出的亮眼数据，让我们看到了实体瘤治疗的新希望。相信随着后续研究的推进，这款抗体能快速走向临床，为更多实体瘤患者带来生的希望。

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