重磅综述！新一代KRAS抑制剂引领癌症靶向治疗新浪潮，突破耐药困境现曙光

近日，国际知名期刊《Cancer Cell》发表题为“Emerging landscape of KRAS inhibitors in cancer treatment”重磅综述：系统回顾了KRAS抑制剂在癌症治疗领域的快速演进历程。随着首款KRASG12C抑制剂sotorasib和adagrasib的获批，RAS靶向治疗终于打破“不可成药”魔咒，为全球20%的RAS突变癌症患者带来希望。然而，第一代药物的疗效仍受限于快速出现的耐药性，新一代KRAS抑制剂通过创新机制与更广谱的靶向能力，正推动这一领域进入全新阶段。

KRAS：从“不可成药”到精准靶点突破

RAS蛋白的结构、信号传导及致癌性在不同肿瘤类型中的分布

RAS基因家族（KRAS、NRAS、HRAS）突变约占所有人类癌症的20%，每年影响约340万新发患者。其中KRAS突变最为常见，在胰腺癌（90%）、结直肠癌（45%）和非小细胞肺癌（34%）中高发。长期以来，KRAS因缺乏传统药物结合位点被视为“不可成药靶点”，直至2013年科学家发现其Switch II口袋，才为G12C突变特异性抑制剂开发奠定基础。

第一代KRASG12C抑制剂通过共价结合突变半胱氨酸，将KRAS锁定在失活GDP结合状态，从而阻断下游致癌信号。临床数据显示，sotorasib在经治非小细胞肺癌患者中客观缓解率（ORR）达37.1%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月；adagrasib的颅内ORR为33%，凸显其穿越血脑屏障的潜力。然而，耐药性通常在数月内出现，成为疗效持续的主要障碍。

耐药机制揭秘：遗传与非遗传途径并存

KRAS G12C OFF状态抑制剂在各类癌症中的临床疗效与耐药机制

研究发现，KRASG12C抑制剂的耐药机制复杂多样：

• 遗传性耐药：约60%的患者出现RAS/MAPK通路再激活，包括KRAS扩增、次级突变（如G12D、G13D）及Switch II口袋突变（如R68、Y96位点）。

• 非遗传性耐药：涉及RTK（如EGFR）反馈激活、YAP/TAZ信号通路逃逸及上皮-间质转化（EMT）等细胞可塑性变化。尤其在结直肠癌中，EGFR介导的野生型RAS再激活是主要耐药原因，联合EGFR抑制剂可将ORR提升至34%-62.5%。

新一代抑制剂：三管齐下拓宽治疗边界

新型KRAS抑制剂：分类与作用机制

针对耐药与更广泛的KRAS突变，新兴抑制剂可分为三大类：

1.突变选择性抑制剂：

• ON状态抑制剂：如elironrasib（RMC-6291）通过分子胶机制与环孢素A形成三聚体，直接靶向GTP结合态KRASG12C，对Switch II口袋耐药突变有效。

• G12D抑制剂：zoldonrasib（RMC-9805）凭借氮丙啶弹头共价结合天冬氨酸，在胰腺癌和肺癌中ORR分别达30%和61%；GFH375双状态抑制ORR为41%-58%。

2.泛KRAS抑制剂：如BI-3706674靶向多种KRAS突变及野生型扩增，覆盖90%的KRAS驱动肿瘤。

3.泛RAS抑制剂：daraxonrasib（RMC-6236）通过三聚体机制抑制KRAS、NRAS、HRAS的GTP活性状态，在胰腺癌和肺癌中ORR为25%-38%，且对G12C抑制剂耐药模型有效。

挑战与未来展望

尽管前景广阔，KRAS抑制剂仍面临毒性管理、耐药机制异质性等挑战。未来方向包括：

• 联合策略：如KRAS抑制剂与免疫检查点抑制剂、SHP2抑制剂或TEAD抑制剂的组合，已在早期临床试验中显示协同潜力。

• 早期应用：将疗法前移至新辅助或辅助治疗阶段，可能克服肿瘤异质性带来的耐药问题。

• 创新技术：PROTAC降解剂（如ASP3082）通过泛素化系统清除KRASG12D蛋白，为不可成药靶点提供新思路。

KRAS靶向治疗已从概念验证步入精准攻坚阶段，下一代抑制剂的核心使命是将短期缓解转化为长期生存，最终让更多RAS驱动癌症患者受益。随着十余项III期临床试验的推进，KRAS抑制剂有望在未来五年内重塑肺癌、肠癌和胰腺癌的治疗格局。

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00010-3

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