主动感染病毒？揭秘人类挑战研究百年史，那些你不知道的医学冒险

摘要：人类挑战研究，简单说就是让健康志愿者在严格控制的条件下，主动感染特定的病原体（如病毒、细菌），以深入研究疾病、测试新疗法或疫苗。它的历史最早可追溯到1900年前后的黄热病研究，期间经历了1918年西班牙流感时期的冒险尝试。二战后，随着伦理规范的建立，专门的隔离单元（如英国索尔兹伯里的“普通感冒单位”）被建立起来。如今，这类研究已成为加速疫苗研发、探索免疫机制的关键平台，并在新冠大流行应对中展现了前所未有的价值。当然，其核心始终是志愿者安全与严格的伦理审查。

一、 起源：黄热病与“知情同意”的诞生

故事要从19世纪末的古巴说起。当时，黄热病肆虐，死亡率高达40%。医生卡洛斯·芬利猜测蚊子是传播媒介，并尝试用蚊子叮咬志愿者，但结果并不明确，且过程充满了伦理争议。

真正的转折点发生在1898年。美军军医沃尔特·里德领导的团队接手了这项研究。里德做了一件开创性的事情：他要求每位参与实验的志愿者都签署一份知情同意书。这份文件明确告知了风险，并承诺给予最好的医疗照顾和一定的经济补偿。这被认为是历史上首次在人体实验中引入正式的伦理框架，尽管当时的志愿者背景（包括军人和囚犯）在今天看来仍存争议，但它为后来的研究树立了一个至关重要的先例。他们的工作最终成功证实了蚊子传播黄热病的机制，并推动了疫苗的研发。

二、 早期的探索与阵痛：1918年流感的挑战

时间跳到1918年，全球正陷入西班牙流感的恐怖阴影。在缺乏完善安全规范的年代，一些科学家进行了大胆甚至鲁莽的挑战实验。例如，法国科学家曾将重症患者的支气管分泌物过滤后，直接注射给志愿者。更有研究者将多名危重病人的血液混合过滤后，注射到自己皮下。

这些实验无疑风险极高，也几乎不考虑对志愿者的隔离保护，更别提现代意义上的伦理审查了。同一时期，日本和美国的类似研究，其“志愿者”来源也往往模糊不清，甚至包括囚犯。这个阶段的挑战研究，更像是在巨大公共卫生危机下的冒险尝试，科学冲动与伦理缺失并存。

三、 走向规范：隔离单元的出现与设计

二战后，随着《纽伦堡法典》的颁布，人体研究的伦理规范逐渐清晰。专门用于挑战研究的隔离单元开始出现。比如，1930年代苏联列宁堡的医院单元，以及二战后澳大利亚的疟疾研究单元。

最著名的莫过于1946年在英国索尔兹伯里成立的 ‍“普通感冒单位”‍。它由一战后有流感研究经验的团队建立，并运行了四十多年。这里的条件在今天看来有些“复古”：志愿者住在独立的小屋里，靠开窗通风，在乡间小路上散步时需与他人保持30米距离。所有餐食由厨房统一配送，医护人员则全副武装进行采样。尽管设施简单，但凭借严格的操作规程和富有经验的团队，这里取得了诸多重要发现，包括首次分离出人类冠状病毒。

图1：呼吸道病毒的鼻内接种过程

现代的隔离单元则科技感十足。以伦敦的hVIVO商业单元为例，它采用负压环境和HEPA过滤系统，确保病毒不会外泄。整个区域划分成不同的风险区，由互锁门控制。志愿者住在带独立卫浴的单人房间里，所有检查和采样都在房内完成。这种设计最大程度地保障了志愿者安全、研究数据的纯净，以及社区的安全。

四、 核心价值：为什么我们需要挑战研究？

你可能会问，在自然感染同样能提供数据的情况下，为什么还要大费周章进行挑战研究？它的独特优势非常明显。

首先，它高度可控。研究者精确知道感染的时间、剂量和毒株，可以像拍“慢动作”一样，细致追踪从感染到康复的全过程，获取海量的免疫学和分子数据。这对于理解发病机制、寻找疫苗新靶点至关重要。

其次，它能极大加速研发。传统的社区疫苗试验，需要等待流行病季节，招募成千上万人才能获得有统计意义的结果，成本高昂且周期漫长。而挑战研究可以在任何季节开展，用几十到一百名志愿者，在几周内快速评估疫苗或药物的有效性，实现“去风险”，避免将无效的候选产品推进到昂贵的大型试验中。历史上，伤寒结合疫苗和口服霍乱疫苗的获批，挑战研究提供的效力数据起到了关键作用。

图2：呼吸道病毒研究隔离期间，志愿者在hVIVO接受鼻腔冲洗采样的典型一天

再者，它是探索保护性关联的绝佳平台。通过筛选不同免疫背景的志愿者（比如血凝抑制抗体高低），科学家能更准确地找出哪种免疫反应（如抗体、T细胞）才是真正防止生病的关键。这对设计通用流感疫苗或应对新变种至关重要。

五、 伦理与安全：不可逾越的红线

当然，所有价值的前提，是绝对的安全与伦理。一次严重的不良事件就曾导致美国的流感挑战研究停滞了十年。因此，现代挑战研究有着极其严苛的规范。

志愿者筛选是第一道关。通常是18-55岁的健康成年人，经过层层严格的健康检查和血清学筛查，确保没有潜在风险且对挑战毒株易感。知情同意过程必须详尽透明，确保志愿者完全理解所有潜在风险（包括未知的长期影响）。

研究本身需要经过独立伦理委员会和药品监管机构（如英国的MHRA）的双重审查。选址也很有讲究，比如伦敦的单元就紧邻大型医院急诊科，以应对突发医疗需求。

六、 前沿与未来：从特殊人群到“疾病X”‍

挑战研究的应用正在不断拓展。除了年轻健康志愿者，科学家们也开始在老年人或患有哮喘、慢性阻塞性肺病等特定人群中进行研究，以开发更适合他们的疫苗。系统生物学等新技术的引入，让我们能从海量数据中挖掘预测免疫保护的生物标志物。

而最近最引人注目的，莫过于SARS-CoV-2人类挑战研究的快速推进。在新冠疫情中，为了快速测试疫苗和药物，英、美、荷等多国科研团队在WHO的伦理框架指导下，克服了在大流行期间生产高防护等级挑战毒株等前所未有的操作和监管挑战，加速建立了这一模型。这无疑为未来应对“疾病X”提供了宝贵经验：提前储备潜在大流行病原体的挑战毒株、建立现成的协议模板、加强国际合作，将是未来大流行防范工具箱中的重要一环。

结语

回望这百余年，人类挑战研究是一部从伦理混沌走向严格规范，从科学冒险发展为关键工具的进化史。它的每一次进步，都伴随着我们对生命尊严更深的敬畏和对科学边界更清晰的界定。那些在知情前提下，为公共利益走进隔离单元的志愿者们，与背后严谨的科学家、医护人员一样，都是推动医学进步的无名英雄。这项研究或许永远伴随着争议，但它在攻克传染病征程中的独特价值，已毋庸置疑。

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