解密OSTα/β蛋白转运胆汁酸的机制 | 进展

在人体消化脂肪的过程中，肝脏合成的胆汁酸首先被运输到胆囊储存，进食后，胆汁酸被分泌到肠道中通过乳化作用把脂肪分解为微胶粒。为提高消化效率，约95%的胆汁酸会被回收到肝脏循环中重复利用。在胆汁酸的肝肠循环中， OSTα/β作为胆汁酸的关键转运蛋白，负责将重吸收的胆汁酸从肠细胞中泵入门静脉血液返回肝脏。OSTα/β属于溶质载体蛋白（SLC）家族的SLC51A/B，能够双向转运胆汁酸和固醇类物质。OSTα/β功能异常会导致消化不良、胆汁淤积及肝损伤等疾病。尽管OSTα/β在调节激素、应对压力和脂代谢中发挥关键作用，但它的组装方式及底物转运机制仍不清楚，其中一个重要原因是缺少对OSTα/β精细结构和构象变化的直观认识。

中国科学院物理研究所/北京凝聚态物理国家研究中心姜道华团队专注于溶质载体SLC蛋白转运机制的研究，在SLC18A2 [Nature, (2024a);Cell Research, (2024)]、SLC53A1 [Nature, (2024b)], SLC52A2/3 [Nature Communications, (2025a)], SLC37A4 [Nature Communications, (2025b)]等SLC蛋白取得进展。2026年1月29日，姜道华团队联合北京大学雷晓光团队等多家单位，通过前期积累的经验和技术，重构出OSTα/β高分辨率冷冻电镜结构，首次揭示了OSTα/β的新颖的组装方式及转运机制。

研究发现，OSTα/β由两个OSTα与两个OSTβ亚基组装形成独特的异源四聚体，各亚基之间的相互作用紧密，保证了OSTα/β的稳定性（图1）。此外，研究发现胆汁酸的结合口袋：该口袋内的正电残基与胆汁酸带负电基团相互吸引，从而促进胆汁酸转运。结合分子动力学模拟，揭示胆汁酸在转运过程中会经历一个180度的“前空翻”：胆汁酸头部从朝向细胞内侧翻转到细胞外侧，然而整个过程中OSTα/β主体结构保持稳定状态。基于这些结果，研究人员提出了OSTα/β不同于传统的SLC蛋白“交替访问”模型的新型转运机制：该蛋白的底物转运过程不需要发生大幅度的构象变化，而是通过一个半嵌入膜内的特殊通道，帮助胆汁酸从胞内到胞外、或从胞外到胞内的双向转运，转运方向则依赖于胆汁酸跨细胞膜的浓度梯度（图2）。该研究解决了长期以来关于OSTα/β组装方式和转运机制的根本问题，为理解胆汁酸的跨膜运输提供了全新的结构框架，也为针对OSTα/β的靶向药物开发奠定了坚实的理论基础。

图 1. OSTα/β蛋白结构及转运机制模型

相关成果以“Structure and mechanism of the human bile acid transporter OSTα–OSTβ”为题，发表于国际学术期刊《自然》(Nature)。中国科学院物理研究所姜道华研究员、北京大学化学与分子工程学院雷晓光教授、范俊萍特聘副研究员和东北农业大学姜巨全教授为本文通讯作者。物理研究所和南昌大学联合博士后王柯、北京大学范俊萍、物理研究所博士后陈慧文、北京望石智慧黄博、北京大学现代农业研究院迟程教授为该论文共同第一作者。中国科学院物理研究所为论文第一单位。该研究得到中国科学院和国家自然科学基金委创新研究群体等项目的资助。

编辑：东君