<span class="js_title_inner">Sci Transl Med｜重塑代谢认知：郭德良团队揭示“糖脂代谢正反馈循环”，提出肺癌治疗新方案

肺癌是全球发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤【1】。尽管近年来靶向治疗和免疫治疗取得了突破性进展，但仍有近 50% 的肺癌患者缺乏明确的可靶向驱动基因，且对免疫治疗反应不佳。这部分患者目前主要依赖传统化疗，整体生存期通常仅为 1–2 年。与此同时，即便在初期对靶向治疗或免疫治疗敏感的患者中，也常在6个月至2 年内迅速产生耐药，最终导致治疗失败。因此，如何治疗缺乏有效靶点的肺癌患者，以及如何克服靶向治疗和免疫治疗耐药，仍是亟待解决的重大临床难题。

溶酶体作为细胞的“回收中心”，通过降解蛋白质、核酸和脂质等大分子，为肿瘤细胞快速增殖持续提供氨基酸、核苷酸和脂类等关键代谢原料；同时，溶酶体还通过清除受损细胞器和异常蛋白复合体，维持细胞稳态和活性【2】。快速生长的肿瘤细胞对溶酶体功能高度依赖。基于这一认识，全球大量研究人员和临床医生长期尝试通过抑制溶酶体活性来治疗肿瘤。以抗疟药氯喹（chloroquine，CQ）为代表的溶酶体抑制剂，已在多种癌症中与放疗、化疗或靶向治疗联合开展大量临床试验。 然而，总体疗效并不理想，其内在的耐药机制一直是未解之谜，严重制约了该策略的临床应用。

2026年1月28日，美国俄亥俄州立大学肿瘤代谢研究中心主任郭德良教授团队（钟耀刚博士担任第一作者）在 Science Translational Medicine上在线发表了题为

SREBP-1 increases glucose uptake to promote tumor resistance to lysosome inhibition

揭示耐药根源：溶酶体抑制诱导糖脂代谢重编程

研究团队通过联合转录组学和代谢组学分析发现，氯喹处理后，非小细胞肺癌细胞及患者来源肿瘤组织显著激活了葡萄糖摄取，糖酵解，以及脂肪酸和胆固醇从头合成通路。机制研究表明，氯喹通过抑制溶酶体功能，阻断脂滴（Lipid droplets, LDs）和低密度脂蛋白 (LDL) 的水解，从而显著减少溶酶体来源的胆固醇供应。胆固醇水平下降解除其对关键脂质代谢调控因子SCAP/SREBP-1的抑制，导致SREBP-1被异常激活。进一步研究意外发现，被激活的SREBP-1不仅驱动脂质合成相关基因的表达，还直接结合并转录激活葡糖糖吸收转运蛋白GLUT3和GLUT6表达，从而大幅提升肿瘤细胞的葡萄糖摄取和糖酵解能力。更为关键的是，增加的葡萄糖流入通过己糖胺生物合成途径（HBP）增强了SREBP-1关键转运激活伴侣蛋白SCAP的N-糖基化修饰，提高SCAP蛋白稳定性，进而进一步放大SREBP-1的激活信号。由此，肿瘤细胞形成了一个强大的 “SREBP-1激活→葡萄糖摄取增强→SCAP稳定→SREBP-1进一步激活”的糖脂代谢正反馈循环，使其在溶酶体功能受抑的情况下，仍能通过迅速增强葡萄糖吸收和脂质合成实现“自我补给”，从而产生耐药和维持肿瘤生长（图1A）。

图1. SREBP-1 的激活促进葡萄糖摄取，并形成维持肿瘤生长、抵抗溶酶体抑制的正向前馈循环。由 BioRender.com 绘制。(A) 研究发现示意模型：氯喹（CQ）处理抑制溶酶体（Lyso）活性，阻断脂滴（LDs）和低密度脂蛋白（LDL）的水解，从而减少溶酶体来源的胆固醇供应。胆固醇水平的降低削弱了 SCAP 与 Insig 的相互作用，触发 SCAP/SREBP-1 复合物由内质网（ER）向高尔基体（Golgi）的转运。在高尔基体中，SREBP-1 依次被两种蛋白酶切割，生成其具有转录活性的 N 端形式（N）。活化的 SREBP-1 随后转位入核，诱导脂质合成相关基因以及葡萄糖转运蛋白 GLUT3 和 GLUT6 的转录，从而同步促进葡萄糖摄取以及脂肪酸和胆固醇的合成。升高的葡萄糖水平进一步通过己糖胺生物合成途径（HBP）增强 SCAP 的 N-糖基化修饰，提高其蛋白稳定性，进而促进 SCAP/SREBP-1 的转运与激活。该正向前馈循环持续放大葡萄糖摄取和脂质合成能力，使肿瘤细胞能够抵抗溶酶体介导的脂滴和 LDL 水解阻断，并维持肿瘤生长。(B) 通过药理学手段抑制葡萄糖转运蛋白（KL-11743），或抑制关键脂质合成酶脂肪酸合酶（FASN）（TVB-2640）和 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 还原酶（HMGCR）（辛伐他汀，Simva），可有效破坏由溶酶体抑制诱导的该正向前馈循环，导致线粒体内膜心磷脂显著减少、线粒体结构异常和功能严重受损，并引发活性氧（ROS）水平升高，从而克服肿瘤耐药性并有效诱导肿瘤细胞死亡。

突破性治疗策略：打破代谢正反馈，重建治疗敏感性

基于上述发现，研究团队提出了一种突破性的联合治疗方案：将溶酶体抑制剂与破坏该糖脂代谢正反馈循环的靶向药物联用，用于治疗难治性肺癌。研究显示，在多种肺癌细胞系、患者来源类器官及小鼠移植瘤模型中，氯喹与葡萄糖转运蛋白抑制剂KL-11743、SREBP-1抑制剂Fatostatin、脂肪酸合酶抑制剂TVB-2640（已进入临床II/III期），或他汀类药物辛伐他汀（Simvastatin）中的任意一种联用，均产生了稳定和强大的协同抗肿瘤效应。

机制上，氯喹阻断了溶酶体来源的脂质供应，而联用药物则同时抑制了葡萄糖摄取和脂质从头合成，从根本上切断了肿瘤细胞的能量与物质来源。研究进一步发现，这种代谢“断供”严重损伤线粒体结构和功能，导致其关键内膜磷脂——心磷脂 (Cardiolipin) 含量显著下降、嵴结构破坏、功能严重受损，继而引发活性氧（ROS）爆发，最终诱导肿瘤细胞大规模凋亡并有效抑制肺癌生长（图1B）。

双重意义：机制突破 + 高度可转化的治疗新范式

该研究具有重要的基础与转化双重意义。在机制成面，研究首次揭示了糖脂代谢之间相互耦合并形成正反馈调控循环的全新模式，“SREBP-1激活→葡萄糖摄取→SCAP稳定→SREBP-1进一步激活”，深化了对生物体复杂代谢网络调控的理解，也揭示了肿瘤代谢代偿弹性和对单一代谢节点抑制的逃逸特征。在转化层面，研究为对显著提升溶酶体抑制剂的抗肿瘤疗效提供了清晰的机制指导和可行的药物组合方案，并提出同时靶向溶酶体功能与糖脂代谢正反馈循环是一种高效的抗肿瘤策略。该策略尤其适用于缺乏驱动基因突变、治疗选择有限的肺鳞癌和部分肺腺癌患者。值得强调的是，氯喹和辛伐他汀均为已上市的老药，脂肪酸合成抑制剂TVB-2640亦已进入临床II/III期研究，这大大加快了该联合治疗策略向临床转化和验证的可行性。

俄亥俄州立大学肿瘤代谢研究中心新近成立，由郭德良教授领衔，聚焦肿瘤代谢和免疫代谢微环境前沿机制与转化研究，现面向全球招聘博士后。感兴趣者请投递简历。

简历投递（ 有意者请将个人简历等材料发至 ）：

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原文链接：doi: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.adx6873

制版人： 十一

参考文献

1. Zhong, Y., Mazik, L., Su, H., Chiang, C.-Y., Geng, F., Mo, X., Wang, Q., Kou, Y., Chen, W., Li, Z., et al. (2026). SREBP-1 upregulates SOAT1 to promote tumor growth by preventing lipotoxicity.Cell Reports45, 116896. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116896.

2. Zhong, Y., Geng, F., Mazik, L., Yin, X., Becker, A.P., Mohammed, S., Su, H., Xing, E., Kou, Y., Chiang, C.Y., et al. (2024). Combinatorial targeting of glutamine metabolism and lysosomal-based lipid metabolism effectively suppresses glioblastoma.Cell Rep Med5, 101706. 10.1016/j.xcrm.2024.101706.

3. Zhong Y, Geng F, Su H, Mazik L, Yin X, Pan P, Li N, Chiang C-Y, et al (2026). SREBP-1 upregulates glucose uptake to promote tumor resistance to lysosome inhibitionSci. Transl. Med.18 (eadx6873). https://doi.org/10.1126/scitranslmed.adx6873.

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