Cell | 张兵/周挺课题组揭示交感神经调控皮肤驻留记忆T细胞免疫监视的新机制

皮肤像一座前线堡垒：上皮细胞构成屏障，免疫细胞负责巡逻。其中， CD8 ⁺ 组织驻留记忆T细胞（TRM）长期驻扎在上皮组织，维持免疫监视，能在感染或肿瘤出现早期异常时迅速发出警报。然而，在精神压力、身体状态、或周围环境发生变化时，皮肤免疫监视强度也会随之起伏，其背后的调控机制一直不清楚。

2026 年 1 月 29 日，西湖大学生命科学学院张兵团队与医学院周挺团队在Cell发表研究论文Sympathetic-Epithelial Crosstalk Governs Tissue-Resident Memory T Cell Immunosurveillance in the Skin。研究揭示：交感神经可动态、可逆地调节皮肤CD8⁺ TRM的丰度，从而设定局部免疫监视的强度。这一调控并非交感神经直接作用于 T RM ，而是通过上皮细胞中转，再由上皮细胞调控关键趋化因子表达，从而精准设定 T RM 的丰度与功能。在小鼠黑色素瘤模型中，这条 “ 神经 — 上皮 — 免疫 ” 通路会造成早期肿瘤进展差异；研究者还在鼻黏膜与气道上皮观察到相似特征，提示其可能具有跨屏障组织的普适性。

研究首先发现，当在局部皮肤削弱交感神经支配或抑制神经活动后， T RM 数量会显著增加；而当神经信号恢复， T RM 又回落到基线。这个可逆过程提示交感神经像一个可调旋钮，在不同生理状态下对免疫监视强度进行动态调整。

那么，交感神经是如何实现这种调控的？研究进一步指出，上皮细胞是关键的信号中转站。交感神经末梢与皮肤上皮细胞形成类突触结构，并释放去甲肾上腺素（ NE ）。单细胞转录组分析显示，皮肤中占主导的肾上腺素能受体为 β2 受体 ADRB2 ，且主要表达在上皮细胞。遗传学验证表明，仅在上皮细胞中特异性敲除 Adrb2 ，就足以模拟交感神经被抑制的效应并导致 T RM 扩增；而在 T 细胞或其他间质细胞中敲除并不能产生同样结果。这些证据共同确立了 “ 交感神经 → 上皮细胞 →T RM ” 的间接调控轴。

在机制的下游，研究锁定上皮来源趋化因子 CXCL16 是关键因子。 T RM 增加的来源不是原位增殖，而是更多循环 T 细胞被招募进入皮肤并转化为 T RM 。当交感神经信号减弱时，上皮 CXCL16 上调，选择性招募 CXCR6⁺ 效应 T 细胞进入皮肤；这些细胞随后获得 T RM 表型并稳定驻留。敲除上皮细胞 CXCL16 ，或者敲除 T 细胞 CXCR6 ，交感神经抑制诱导的 T RM 扩增都会被抑制。由此，交感神经通过 NE-ADRB2 通路调控上皮 CXCL16 表达，从而限制 CXCR6⁺T 细胞的招募与 T RM 建立。

该机制在疾病情境下具有直接意义。在皮肤黑色素瘤早期模型中，抑制交感神经信号可提高肿瘤微环境中的 T RM 水平，改善肿瘤控制与长期无瘤生存，提示靶向 “ 神经 - 上皮 ” 轴可能成为增强局部免疫监视的潜在策略。

研究也提示压力可能通过同一通路反向抑制组织内的免疫监视。当交感神经兴奋时，上皮趋化因子下调， T 细胞招募受阻， T RM 减少；在小鼠压力模型中， T RM 下降伴随肿瘤进展加快，而阻断交感信号可部分挽回 T RM 并恢复免疫防线，揭示了精神压力如何影响组织免疫与健康的细胞与分子机制。

总体而言，这项工作提出一种新的神经-免疫互作逻辑：神经系统通过与上皮组织形成固定的组织结构，可以精确调节组织驻留免疫哨兵的规模与布局，从而动态调节免疫监视强度。这项发现或可用于优化疫苗相关的局部免疫记忆建立，以及为TRM相关的炎症与自身免疫性皮肤病提供新的干预靶点。

西湖大学张兵研究员和周挺研究员为本文共同通讯作者，博士生张鹏、缪菊菊为共同第一作者。

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张兵实验室位于西湖大学生命科学学院，聚焦皮肤组织的再生与防御，研究神经—上皮—免疫互作如何在稳态、压力与疾病状态下重塑组织微环境，并探索其在肿瘤早期免疫监视、自体免疫与组织修复中的机制与转化潜力。实验室长期欢迎对免疫学、神经生物学、计算生物学、再生生物学、单细胞组学与成像等方向感兴趣的同学与伙伴加入。现招聘科研助理与博士后，欢迎投递个人简历与研究兴趣简介。

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https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.043

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