帕金森病的新元凶：肠道巨噬细胞如何操控病毒蛋白传递至大脑

*仅供医学专业人士阅读参考

肠道是帕金森病（PD）的发源地之一，这早已不是秘密。早在2003年，Heiko Braak就在双重打击假说（dual‐hit hypothesis）中提出，外周也是PD早期病理的发源地之一[1]。

2019年，发表在《神经元》上的一篇论文首次证实α-突触核蛋白可以顺着迷走神经扩散进入大脑，导致产生多巴胺的神经元大量死亡，最终小鼠表现出认知和运动障碍等PD样症状。随后的多项研究进一步佐证了肠道在PD进展中的起始地位。

2020年，Per Borghammer 团队正式提出双通路假说（dual‑pathway hypothesis），将PD分为脑优先和体优先两个亚型[2]，后者的病理发展路径正是从肠道/迷走神经→大脑。

今日，《自然》杂志发表了来自伦敦大学学院科研团队的论文，研究者们发现，竟是负责维持肠道稳态的组织驻留巨噬细胞，肌层巨噬细胞‌（ME-Macs，muscularis macrophages）“无意”中加速了肠道α-突触核蛋白病理和向大脑的传播。

研究者发现，ME-Macs吞噬的大量有毒α-突触核蛋白会被压缩成更具活性的种子状态，启动其肠-脑轴传播；与此同时，ME-Macs还调节T细胞扩增，伴随α-突触核蛋白一同进入大脑。

耗竭ME-Macs可有效减少肠道神经系统和中枢神经系统中的α-突触核蛋白病理，减轻神经退行和运动功能障碍，足以证实ME-Macs是体优先型PD病理的早期启动者。

研究者在3KL αS转基因小鼠（以下简称3KL小鼠）中，追溯了αS病理的起始。这种小鼠αS过表达且易于聚集，可表现出进行性αS病理、选择性神经元丢失和运动障碍等典型PD病理。3KL小鼠在3月龄时出现肠道功能障碍，肠道的αS病理伴随显著的溶酶体自噬基因上调，6月龄时出现中枢αS病理，符合肠-脑传播路径。

研究者分析发现，伴随αS病理，巨噬细胞的数量和分布虽然没有改变，但观察到ME-Macs显著活化，定量分析结果可见，3KL小鼠中ME-Macs吞噬的αS相较WT小鼠增加了14倍。

但是，ME-Macs努力归努力，却没有完全成功。

研究者发现，大量吞噬αS病理蛋白给ME-Macs带来了巨大的溶酶体自噬压力，无法完全降解αS，反而将它们压缩凝聚成了更具病理活性的“种子”，种子扩增测定（SAA）结果显示ME‑Macs裂解液表现出了增强的αS聚集能力。

可以说，这个过程启动了αS病理从肠到脑的传播，耗竭ME-Macs就能阻止这一过程。

该图片属于AI生成

在研究过程中，研究者还注意到了一个奇怪的现象。在既往研究中，都观察到了具有便秘症状的PD患者或PD模式动物存在肠道T细胞增加的现象，患者的血浆和大脑中也检测到了T细胞扩增，但这些T细胞来源不明。

实际上，这些T细胞，也是ME-Macs干的。

在吞噬αS后，ME-Macs的抗原呈递和白细胞迁移相关基因显著上调，通过分泌TGF-β1激活T细胞。实际实验中，模式小鼠也表现出了αS病理诱导的T细胞局部扩增。这些T细胞伴随αS病理扩散，一路从肠道肌层进入循环，最终迁移至硬脑膜。

研究者通过抗CSF1R抗体和抗CCR2抗体定向耗竭ME-Macs，即可有效阻断肠道神经系统中T细胞的扩增和向中枢的迁移，以及αS病理的肠-脑传播，预防运动障碍。使用fingolimod阻止外周T细胞迁移也能减少小鼠黑质致密部的神经退行。

虽然这项研究中没有更具体地探索T细胞到底做了什么，但我联想到几年前的一项同样发表在《自然》上的研究，指出PD可能是一种自身免疫性疾病，免疫系统在PD进展中有着举足轻重的地位。

连起来了，一切都连起来了呀。

不管怎么说，这篇论文给出了很好的靶标，ME-Macs和外周T细胞，以它们为中心，我们或许又能够发现一些新的克制PD的方法。

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参考资料：

[1]Braak H, Del Tredici K. “Neuroanatomy of Parkinson’s disease: a dual‑hit hypothesis.” Journal of Neurology, 2003.

[2]Horsager J, Andersen KB, Knudsen K, et al.“Brain‑first versus body‑first Parkinson’s disease: a multimodal imaging case‑control study.” Brain, 2020.

[3]De Schepper, S., Konstantellos, V., Conway, J.A. et al. Intestinal macrophages modulate synucleinopathy along the gut–brain axis. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09984-y

本文作者丨代丝雨