《自然·医学》：科学家首次发现，PD-1抑制剂能诱导针对特定肿瘤抗原的IgG1体液免疫反应丨科学大发现

*仅供医学专业人士阅读参考

我们对免疫检查点抑制剂的认知，又要更新了！

今天，由美国西奈山伊坎医学院Sacha Gnjatic领衔的研究团队，在顶级医学期刊

Nature Medicine

他们基于接受免疫检查点抑制剂治疗患者的临床数据，首次发现PD-1抑制剂治疗可以诱导针对特定抗原的肿瘤特异性IgG1阳性浆细胞反应，作为抗癌细胞免疫的重要补充，提升患者的临床获益。基于此，研究人员认为，针对肿瘤抗原的体液IgG1反应是免疫检查点抑制剂临床疗效的基础。

毫无疑问，Gnjatic团队的这一发现刷新了我们对免疫检查点抑制剂的认知：PD-1抑制剂的起效机制不是完全依赖于T细胞，它诱导的特定IgG1抗体也是至关重要的组成部分。

大家应该都知道，前文提到的浆细胞，‌其实就‌是‌高度分化的B细胞‌，它主要负责‌合成和分泌抗体‌，在‌体液免疫‌中起核心作用。

在我的印象中，早在2019年，就有研究人员发现了B细胞会影响免疫治疗的效果。那一年的11月份，来自北卡罗来纳大学的研究团队在《细胞》上发表一篇论文[2]，。

大约两个月之后，《自然》杂志背靠背发表的三篇研究论文共同表明[3-5]：。

MD安德森癌症中心的Jennifer Wargo教授甚至认为，这三个发现开辟了一个全新的领域——B细胞实际上是癌症免疫疗法的主要驱动力，尤其是免疫检查点抑制剂疗法，它们让我们有了新的免疫治疗标志物和潜在的治疗靶点[6]。

然而，这个全新的领域也面临一些问题。例如，我们对背后的机制了解仍然很少，没有研究证实PD-(L)1抑制剂能够诱导或增强体液抗肿瘤免疫，也没有明确阐明哪些特定的B细胞亚群或浆细胞对有效的抗肿瘤免疫最为重要。

为了解决上述问题，Gnjatic团队先招募了38名早期肝细胞癌患者，其中27名患者接受了PD-1抑制剂新辅助治疗，剩余11例没有接受治疗作为对照。研究人员分析了受试患者的肿瘤微环境、未受累邻近肝组织和引流淋巴结的120万个单细胞转录组数据，其中包括约3万个B细胞和浆细胞。

初步分析结果显示，PD-1抑制剂新辅助治疗应答者肿瘤中富集了所有浆细胞表型，而邻近未受累肝脏组织中则不明显。相反，无应答者在肿瘤中富集了未转变表型的记忆B细胞（虽然已经分化为记忆细胞，但尚未发生抗体类别转换，表现为功能障碍或有免疫抑制作用，与不良预后有关），但在正常组织中富集较少。

研究人员还注意到，在疗效显著的患者中，IgG1产生型浆细胞的比例显著高于其他细胞；这可能提示IgG1产生型浆细胞与PD-1抑制剂的临床疗效有关。在对上述数据展开分析后，研究人员发现，在PD-1抑制剂应答者接受治疗前，可能就存在偏向IgG1特征的浆细胞，而且这种特征在PD-1抑制剂治疗后显著增强，并且与治疗反应高度相关。

值得注意的是，PD-1抑制剂应答者体内存在克隆扩增的IgG1浆细胞，而且这些浆细胞会在肿瘤和引流淋巴结之间迁移，驱动免疫反应；而在预后不良的患者体内，存在记忆B细胞功能障碍，还伴随着调节性T细胞、辅助性T细胞17和单核细胞的特征，属于免疫抑制状态。

为了验证上述发现的可靠性，Gnjatic团队在另一个肝癌队列中重现了上述发现。此外，他们还基于公共数据集，发现IgG1浆细胞与其他免疫检查点抑制剂的疗效也密切相关。

接下来的问题是，回答IgG1浆细胞富集为何与患者的预后好相关。

既然富集的是IgG1浆细胞，那回答上述问题的最好切入点就是分析肿瘤内的抗体，看看有没有抗肿瘤的抗体产生。

Gnjatic团队检测了肝癌患者治疗前后采集的血清样本，并针对一组包含20种肿瘤相关抗原的抗原组合进行检测，这组抗原包括常见的癌睾抗原（一类特异性表达于睾丸生殖细胞及多种肿瘤组织的肿瘤相关抗原）、突变抗原和干细胞相关抗原。

研究结果显示，与无应答者相比，应答者血清中检测到抗肿瘤IgG抗体的比例更高，这些IgG抗体主要属于IgG1亚类，靶向MAGE-A、GAGE7、PRAME和NY-ESO-1等癌睾抗原。

从以往的研究结果来看，针对癌睾抗原的IgG1抗体可以增强抗原呈递细胞的抗原呈递，并有可能通过免疫复合物和交叉呈递启动CD8阳性T细胞；此外，这些抗体还可以通过其Fc段与NK细胞和巨噬细胞的Fc受体结合，诱导对肿瘤的杀伤，以及激活补体系统，导致肿瘤细胞裂解等。

在研究的最后，Gnjatic团队发现应答者表现出与浆细胞分化相关的基因（如ERN1和RRBP1 ）的高表达，而无应答者则表现出CXCR4表达升高。这些模式表明，免疫检查点抑制剂诱导B细胞活化和类别转换，进而导致浆母细胞扩增并分化为分泌IgG1的浆细胞。相比之下，无应答者体内积累种类较少的记忆细胞、非典型B细胞和非IgG1浆细胞。

总的来说，西奈山伊坎医学院Sacha Gnjatic团队的这选研究成果深入揭示了PD-1抑制剂对B细胞的影响，以及PD-1抑制剂通过B细胞提升抗肿瘤免疫的机制，并首次发现PD-1抑制剂可以诱导针对特定肿瘤相关抗原的体液免疫反应。

上述发现不仅为免疫治疗提供了新的疗效预测标志物，还提出针对癌睾抗原的抗癌疫苗或许能提升免疫检查点的疗效。

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参考文献：

[1].Gonzalez-Kozlova, E., Sweeney, R., Figueiredo, I. et al. Humoral IgG1 responses to tumor antigens underpin clinical outcomes in immune checkpoint blockade. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04177-6

[2].Hollern DP, Xu N, Thennavan A, et al. B Cells and T Follicular Helper Cells Mediate Response to Checkpoint Inhibitors in High Mutation Burden Mouse Models of Breast Cancer. Cell. 2019;179(5):1191-1206.e21. doi:10.1016/j.cell.2019.10.028

[3].Helmink BA, Reddy SM, Gao J, et al. B cells and tertiary lymphoid structures promote immunotherapy response. Nature. 2020;577(7791):549-555. doi:10.1038/s41586-019-1922-8

[4].Petitprez F, de Reyniès A, Keung EZ, et al. B cells are associated with survival and immunotherapy response in sarcoma. Nature. 2020;577(7791):556-560. doi:10.1038/s41586-019-1906-8

[5].Cabrita R, Lauss M, Sanna A, et al. Tertiary lymphoid structures improve immunotherapy and survival in melanoma. Nature. 2020;577(7791):561-565. doi:10.1038/s41586-019-1914-8

[6].https://www.mdanderson.org/newsroom/b-cell-enrichment-predictive-of-immunotherapy-response-in-melanoma-sarcoma-and-kidney-cancer.h00-159378789.html

本文作者丨BioTalker